關於NKT細胞，你想知道的在這裏

撰文：南山小仙

來源：幹細胞者說

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小仙的好朋友小美，聊起免疫細胞治療腫瘤 的問題。

問題一 ： NKT細胞是不是就是NK細胞？

問題二 ： NKT和醫院以前用的CIK細胞是一樣的嗎？

問題三： 很多細胞公司告訴我說NKT細胞沒辦法培養，培養出來的就是NK細胞而已。

小仙 ：這期科普，就給你說個明白！

我們的免疫系統，是世界上最好的「醫生」。免疫系統， 一方面辨識和清除外來入侵的細菌、病毒等，另一方面也會將體內發生突變的腫瘤細胞、衰老細胞、死亡細胞或其他有害的成分清除掉 。

圖1. NKT細胞與其他免疫細胞

免疫細胞， 是一個龐大的家族。簡單的說， NK細胞是一種先天性免疫細胞，CIK是一群異質性混合T細胞，NKT是一種介於先天免疫和適應力免疫的T細胞 。 這一篇科普裏，小仙就要好好科普這種免疫細胞中的另類：NKT細胞。

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NKT 細胞，發育和分類

NKT細胞發現於1986年 ，主要在固有免疫和適應力免疫中起橋梁作用。NKT細胞 （natural killer T cell ） ，是一群特殊的T細胞亞群，其細胞表面既有T細胞受體 （TCR） ，又有NK細胞受體。NKT細胞可以大量產生細胞因子，可以發揮與NK細胞相似的細胞毒性作用。NKT細胞表達的是「半恒定的」TCRαβ肽鏈，意思是指TCRα鏈相對恒定，而TCRβ鏈具有多樣性，因此稱「NK樣T細胞 」。

圖2. NKT細胞的橋梁作用

1. NKT細胞起源和發育

NKT細胞共表達T細胞受體 （CD3） 和NK細胞受體 （NK1.1 ） 。 在胸腺內，NKT細胞與T細胞的發育過程極為相似，在CD4+CD8+雙陽性 （DP） 選擇階段中，NKT細胞獨立 發育出來，經過CD1d選擇 （NKT細胞與由CD1d遞呈的糖脂相互作用）， 大多數向著 NKT細胞系 （CD4+NKT或CD4-CD8-NKT） 發育 ，而CD8+NKT細胞則不依賴CD1d。

除了CD1d分子進行陽性選擇，還需有內源性糖脂抗原的存在。在糖脂類抗原選擇作用下，與TCRβ親和力較高的CD1d-糖脂類抗原復合物決定NKT細胞的進一步分化。

圖3. NKT細胞發育（小鼠）

2.分類、分布和表面標記物

NKT細胞主要分布在肝臟、骨髓、胸腺、肺部等部位，含量少，約占外周血T細胞的0.1%。根據TCR類別和發育是否依賴CD1d分子，NKT細胞分為三個亞型：I型NKT細胞，Ⅱ型NKT細胞和Ⅲ型NKT細胞。各類細胞分布不同，作用也各有長短。

1）I型：經典NKT細胞，即iNKT 細胞，具有恒定TCRα受體。 iNKT只在CD1d分子存在的情況下才可辨識抗原。 iNKT細胞能特異性辨識 α-GalCer ，可 以用CD1d/α-GalCer四聚體來標 記iNKT細胞。iNKT 細胞 是研究最多的NKT細胞，也是通常認為的NKT細胞。

2）Ⅱ型：非經典NKT細胞， 缺乏恒定型TCR，可辨識CD1d提呈的異於α-GalCer的配體。常存於骨髓和肝臟 。II型NKT細胞具有免疫抑制作用，可能增加腫瘤進展和轉移。

3）Ⅲ型：CD1d非限制性或糖脂類抗原非反應性亞群，大部份為CD 8 陽性 ；是一系列高度異質性的細胞， 除表達 NK1.1 之外，更傾向歸入T淋巴細胞，故又稱NKT樣T細胞。在Ⅲ型NKT 裏面，有一部份CD3+CD56+細胞，是CIK細胞群中的主要效應細胞。

南山小仙的畫外音： NK 細胞的表面標誌物通常被認為是 CD3-CD16+CD56+ ， CIK 細胞的表面標誌物 通常被認為是 CD3+CD56+ ， NK T 的細胞表面標誌物通常被認為是為 CD4-CD8-<這裏指的是iNKT > 。

3 . 三種T細胞的異同

南山小仙的畫外音： NKT血液中含量少，表面標誌物中有NK細胞受體，和γδT一樣沒有MHC限制，具有細胞毒性，但是功能主要是免疫調節。

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iNKT細胞，抗腫瘤功能

NKT細胞是先天性免疫和後天性免疫之間的「橋梁系統」。NKT細胞是腫瘤免疫學中的新興領域，相較於NK、CAR-T、TIL及TCR-T，在腫瘤免疫治療中的研究和套用遠遠落後。

iNKT細胞透過三種機制執行抗腫瘤免疫活性：

▉ 直接裂解表達CD1d的腫瘤細胞

iNKT細胞可以直接或間接靶向腫瘤細胞。i NKT細胞含有大量的殺傷性細胞因子 （如IL-4、IL-10、IFN-γ等） ，遠高於NK細胞和T細胞。當iNKT細胞受到刺激，便能夠快速地釋放細胞因子殺傷腫瘤細胞。iNKT細胞直接辨識由CD1d呈遞的脂質抗原，從而刺激其產生細胞因子，進一步啟用DC細胞、NK細胞、CD8+T細胞等其他免疫細胞，產生廣泛的免疫反應。 CD1d表達高的腫瘤細胞，被NKT裂解的效率更高，腫瘤轉移的機率更低。

圖4. iNKT直接靶向腫瘤細胞

▉ 裂解表達CD1d的免疫抑制細胞

iNKT細胞也可能被CD1d+免疫抑制細胞啟用，包括髓源性抑制細胞 （MDSC） 和腫瘤相關巨噬細胞 （TAM） 。

TAM是在腫瘤微環境中高頻出現的免疫抑制性細胞。TAM促進腫瘤進展和抑制NK細胞、iNKT細胞和T細胞反應。MDSCs誘導NK細胞和T細胞失活，促進免疫抑制和腫瘤生長。此外，TAM和MDSCs可重塑腫瘤微環境， 增加轉移率。 iNKT細胞的啟用減少了II型NKT細胞 （II型NKT細胞在TME中出現頻率較高，具有免疫抑制作用，可增加腫瘤進展和轉移 ）的數量，減少腫瘤的發展和轉移。

▉ 活化抗原遞呈細胞（ 如DC等 ）

iNKT細胞不僅能直接殺傷腫瘤細胞， 也可能被CD1d+APC啟用，在抗腫瘤免疫中發揮重要的作用 。啟用後，iNKT細胞可分泌大量促炎細胞因子 （包括IL-2、IL-4、IL-17、IFN-γ和TNF等） ，廣泛影響免疫細胞 （包括DC、巨噬細胞、嗜中性球、NK細胞以及T和B細胞） 。 此外，活化的iNKT細胞， 可以積極招募和誘導DC成熟。

圖5. iNKT活化APC

由於NKT細胞在免疫監測和抗腫瘤免疫中的重要作用，NKT 細胞腫瘤免 疫治療 ，也 是目前的一個研究熱點，有7個策略：

南山小仙的畫外音： 1 ） NKT 細胞存在於正常組織和腫瘤等部位，便於在實體瘤產生免疫應答。 2 ）透過引起多種免疫反應，可以對多種腫瘤產生治療效果，理論上可作為廣譜治療手段。 3 ）源於天然細胞，不改變基因，對機體的副作用很小，不會影響正常細胞的生存。

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全球NKT細胞療法臨床研究

由於其強大而廣泛的抗腫瘤活性，良好的安全性和異體使用的潛力，NKT細胞是各種癌癥免疫治療方法中備受關註的候選者。 全球已有多家公司將目光投向NKT細胞用於抗腫瘤，並紛紛在不同緯度推進NKT細胞抗腫瘤的研究，並將其推向臨床試驗。

其中，國外企業研發進展較快，已註冊的NKT療法臨床試驗主要集中在1/2期階段，包括 MiNK 、Athenex/Kuur、Appia Bio/Kite、Arovella等 ； 而國內方面， 基因啟明開發的NKT臨床治療產品 」 GKL-006註射 液」IND申請獲得受理。

▉ 全球開展的NKT臨床試驗概況

下面，我們看一下開發NKT細胞療法的全球玩家。

表2.開發NKT細胞治療產品的全球玩家

除了NKT細胞產品的商業化開發，有些實驗室也進行NKT細胞研究 。如日本京都大學的iPS細胞研究所 （CiRA ） 開展iPSC-NKT細胞治療頭頸癌； 休斯頓德克薩斯兒童醫院開展CAR-NKT細胞治療神經細胞瘤；首都醫科大學附屬北京佑安醫院腫瘤內科主任閭軍教授開展iNKT細胞治療肝癌；清華大學醫學院醫學院張明徽教授，開展NKT細胞對腫瘤治療的研究。

南山小仙的畫外音： 訊息也不全是好訊息。2023年，A thenex 公司開發的候選 產品 KUR-501 （ CAR-NKT ）因為病人死亡已遭到 FDA 臨床暫停 。加上口服紫杉醇上市也遭FDA拒絕，現金流枯竭， Athenex 無奈選擇申請破產，只能「賣身還債」，為NKT細胞療法尋找買家。

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文末小結

NKT細胞療法算是一種「小眾」的細胞療法 （相較於NK、CAR-T 、 TIL及TCR-T ）。 iNKT細胞在免疫監測和抗腫瘤免疫中起著重要作用。iNKT細胞治療作用時間更久，更能夠抑制癌癥的復發和轉移，將可能成為實體瘤等癌癥的重要治療方式。

隨著免疫細胞治療實體瘤技術的不斷突破，NKT細胞免疫治療行業將會得到快速發展，相信未來基於NKT細胞的免疫療法將會大放異彩。

最後，關於NKT細胞， 仍有幾個問題有待回答：

索取文獻，後台請回復關鍵詞「NKT 」

作者 ：南山小仙

簡介 ：「」顏值擔當，細胞行業資深從業者。一位致力於細胞臨床轉化研究，熱衷科普，集美貌與智慧於一身的女子。

【自然 · 綜述】：T細胞在衰老中的角色

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