腸道致病菌如何長期感染？高分Cell子刊揭示機制

2024-01-23科學

01月23日的【熱心腸日報】，我們解讀了 15 篇文獻，關註：沙門氏菌，白血病，益生菌，IBD，乳源外泌體，lncRNA，腸屏障，氧化應激，腸道免疫，糞菌移植，諾華Lutathera，惠升生物加格列凈片，聲索生物，糖吉醫療，蔚藍生物。

該篇日報由R·AI輔助創作生成，人工稽核校對。

Cell子刊：細菌基因突變導致沙門氏菌長期感染

Cell Host and Microbe——[30.3]

① 對來自256名長期沙門菌病患者的縱向收集的沙門氏菌分離株基因組進行比較分析，探索沙門氏菌持續感染的機制；② 在多個患者和沙門氏菌血清型中，編碼全域性轉錄調控因子的基因經常突變，其中sirA/barA調控系統的遺傳變化特別頻繁；③ 在多個患者的感染後期分離株中獨立出現不同的sirA/barA突變，導致編碼毒力相關的基因SPI1/4表達顯著降低，而這些基因對於入侵宿主細胞和腸炎的產生至關重要；④ 使用沙門氏菌病小鼠模型，發現sirA/barA基因突變會導致病菌在體內毒力減弱，引發較弱的免疫反應，且可長期定植和脫落；⑤ 因此，沙門氏菌全域毒力調控因子的突變選擇，可透過減弱毒力和宿主炎癥反應，促使持久感染。

【原文資訊】

Persistent Salmonella infections in humans are associated with mutations in the BarA/SirA regulatory pathway

2024-01-10 , doi: 10.1016/j.chom.2023.12.001

CPX-351透過腸道菌群，改善白血病治療

Blood——[20.3]

① 該研究發現CPX-351相對於「7+3」組合在治療急性髓系白血病（AML）時能夠透過保護腸道菌群和黏膜屏障功能，增加抗真菌耐受力，從而提高治療的安全性和效果；② CPX-351能夠保護機體腸道免受腸道微生物紊亂、黏膜損傷和腸道疾病的影響，從而降低感染率和死亡率，是其良好安全性的主要因素；③ CPX-351的保護作用是透過同時影響宿主和腸道微生物群的途徑實作的，一方面啟用宿主芳香烴受體-IL-22-IL-10通路，另一方面促進厭氧菌免疫調節代謝產物的合成；④ 這項研究為AML的精準醫療提供了新的理解和可能的治療策略。

【原文資訊】

CPX-351 exploits the gut microbiota to promote mucosal barrier function, colonization resistance and immune homeostasis

2024-01-16 , doi: 10.1182/blood.2023021380

國內團隊：「武裝」益生菌，增強腸道定植，精準抗炎靶向遞送

Advanced Materials——[29.4]

① 國科溫州研究院昝興傑、李娜團隊成功開發了一種響應性可降解納米裝甲，輔助益生菌的超抗性和穩定定植，並增強炎癥靶向遞送；② 該納米裝甲適用於多種益生菌，且對細菌活力無影響；③ 裝甲益生菌對腸道極端環境具有超強的抵抗能力和穩定的粘膜粘附能力；④ 透明質酸功能化的納米裝甲透過多重相互作用賦予益生菌對炎癥部位的靶向性，從而增強其IBD治療功效；⑤ 炎癥部位透過響應性轉鐵蛋白引導的納米裝甲降解，及時「喚醒」攝入的益生菌，有助於細菌治療充分發揮功能；⑥ 該納米裝甲易於制備且具有良好的化石相容性，為益生菌遞送提供了有效的策略。

【原文資訊】

Responsively Degradable Nanoarmor-Assisted Super Resistance And Stable Colonization of Probiotics for Enhanced Inflammation-Targeted Delivery

2024-01-19 , doi: 10.1002/adma.202308728

乳源外泌體口服遞送TNF-α siRNA或可治療IBD

Bioactive Materials——[18.9]

① 開發一種新型口服遞送系統，利用牛奶中的外泌體裝載TNF-α siRNA以治療炎癥性腸病；② 相比HEK293T細胞來源的外泌體，乳源外泌體（M-Exos）結構穩定性更顯著，更有效裝載siRNA；③ M-Exo/siR可抑制TNF-α相關炎癥細胞因子的表達；④ M-Exos由高生物利用度的獨特脂質組成，在胃腸道中具有卓越穩定性；⑤ 口服M-Exo/siR可有效到達結腸組織，降低TNF-α表達並緩解DSS誘導的小鼠結腸炎；⑥ M-Exo/siR可有效治療炎癥性腸病，為口服基因遞送提供新思路。

【原文資訊】

Oral TNF-α siRNA delivery via milk-derived exosomes for effective treatment of inflammatory bowel disease

2023-12-22 , doi: 10.1016/j.bioactmat.2023.12.010

長非編碼RNA：腸道穩態與炎癥的新角色（綜述）

Trends in Immunology——[16.8]

① 長鏈非編碼RNA（lncRNA）在許多生物學過程中發揮關鍵作用，其中包括免疫系統從而影響多種炎癥性疾病，該綜述總結了IncRNA在腸道中的關鍵作用，闡述了其如何在調節腸道穩態和炎癥反應中發揮功能；② lncRNA影響免疫細胞發育、炎癥訊號通路、上皮屏障功能和細胞代謝從而調控炎癥性腸病的發生發展；③ 腸道微生物-寄主互作對於腸道穩態至關重要，一些IncRNA如Snhg9響應免疫和代謝過程從而影響微生物組成；④ lncRNA可能成為潛在的炎癥疾病的生物標誌物，並為治療炎癥性腸病開辟新的治療途徑，該研究對深入理解腸道疾病的發病機制和尋找新的治療靶點具有重要意義。

【原文資訊】

Lnc-ing RNA to intestinal homeostasis and inflammation

2024-01-13 , doi: 10.1016/j.it.2023.12.005

東北師範：TSP50調節腸屏障完整性，預防結腸炎

Advanced Science——[15.1]

① TSP50蛋白調控細胞增殖、分化和雕亡，與胃癌、結腸癌的不良預後相關，但與結腸炎的關系尚未揭示，東北師範大學的鮑永利和宋振波團隊對TSP50與結直腸炎的關系進行了探究；② 基於GTEx數據庫發現潰瘍結腸炎患者相較健康人腸道TSP50蛋白表達降低，TSP50缺失小鼠更易誘發結腸炎；③ 腸道幹細胞中TSP50缺乏引發了TGF-β訊號通路的異常啟用，阻礙了杯狀細胞分化，導致腸黏膜屏障受損，細菌與腸上皮直接接觸加重炎癥；④ TSP50與TGFβRII相互作用以調節TGF-β下遊訊息傳遞；⑤ TGF-β抑制劑成功恢復腸黏膜屏障功能，並減輕TSP50缺失小鼠的結腸炎癥狀。

【原文資訊】

TSP50 Attenuates DSS-Induced Colitis by Regulating TGF-β Signaling Mediated Maintenance of Intestinal Mucosal Barrier Integrity

2024-01-08 , doi: 10.1002/advs.202305893

呂聰+於政權+劉小偉：氧化應激中TDP-43的錯位，誘導上皮細胞壞死和腸道炎癥

PNAS——[11.1]

① 氧化應激是炎癥性腸病（IBD）的重要特征之一，但其分子調節機制卻尚不清楚，中國農業大學呂聰、鄭州大學和中國農業大學於政權、中南大學湘雅醫院劉小偉與團隊在PNAS發表研究對此進行了探索；② 研究發現氧化應激引發TDP-43蛋白表達降低、錯位，導致R-loop積累、DNA損傷和線粒體依賴的壞死途徑啟用；③ 而NAD+或其前體NMN的添加可以恢復細胞NAD+水平，抑制線粒體中的α-酮戊二酸雙氧酶ALKBH7，進而緩解上皮細胞壞死和腸道炎癥；④ 臨床樣本分析驗證了TDP-43缺陷引起的線粒體依賴性壞死與IBD的相關性；⑤ 該研究為IBD的發病機制和治療提供了重要的理論和實踐指導。

【原文資訊】

Excessive nucleic acid R-loops induce mitochondria-dependent epithelial cell necroptosis and drive spontaneous intestinal inflammation

2023-12-29 , doi: 10.1073/pnas.2307395120

D-丙胺酸或參與免疫調節抑制腸炎

Journal of Crohn's and Colitis——[8]

① D-胺基酸與腸道炎癥的關系暫未可知，透過對潰瘍性結腸炎（UC）患者和健康人血清調查發現，UC患者血清中D-丙胺酸（D-Ala）低於健康對照；② DSS處理的小鼠血清中D-Ala水平也低於對照，同時補充D-Ala可降低DSS誘導結腸炎小鼠的疾病活動評分，而L-Ala無此效果；③ D-Ala處理小鼠的結腸粘膜中細胞因子IFN-γ、IL-12p35、IL-17A和IL-23p19表達下調；④ 體外實驗發現，D-Ala抑制巨噬細胞分化為M1巨噬細胞，促進其向M2巨噬細胞分化，並抑制Naive T細胞分化為Tp T細胞。

【原文資訊】

D-alanine inhibits murine intestinal inflammation by suppressing IL-12 and IL-23 production in macrophages

2024-01-02 , doi: 10.1093/ecco-jcc/jjad217

Nature子刊：PGE2如何調控CD8+T細胞在腸道環境中的代謝適應？

Nature Communications——[16.6]

① 免疫細胞必須適應不同的環境，該研究探究了CD8+ T細胞進入腸道微環境後的適應過程以及在該過程中如何重建CD8+ T細胞群；② 當CD8+ T細胞進入腸壁後，腸道微環境中的前列腺素E2（PGE2）驅動CD8+ T細胞線粒體去極化，下調線粒體基因的表達，促使細胞透過自噬和谷胱甘肽的合成來維持功能；③ CD8+ T細胞逐漸重塑其轉錄組和表面表型，並逐漸重建CD8+ T細胞群，CD8+ T細胞的線粒體質素減少，但能夠維持能量平衡以維持功能；④ 抑制PGE2訊號可促進CD8+ T細胞在腸道中的積累，而幹擾自噬和谷胱甘肽會抑制T細胞庫的形成；⑤ 這一PGE2-自噬-谷胱甘肽軸揭示了CD8+ T細胞對腸道微環境的代謝適應，促進了對腸道免疫細胞功能的新的理解。

【原文資訊】

Prostaglandin E2 controls the metabolic adaptation of T cells to the intestinal microenvironment

2024-01-11 , doi: 10.1038/s41467-024-44689-2

糞菌移植對慢性儲袋炎患者菌群和腸黏膜基因表現的影響

Gut Microbes——[12.2]

① 先前進行的透過糞菌移植（FMT）治療慢性儲袋炎的臨床試驗終點效果不佳，但試驗及隨訪期間收集了大量樣本可供調查臨床結果與FMT導致的菌群變化間的相關性，以及宿主腸粘膜基因的表達情況；② 基線期患者菌群與健康供體差異顯著，經FMT後患者菌群表現出個體異質性和不穩定性，向供體菌群方向改變，但整體相似度不高；③ 基線期抗生素的類別和使用模式顯著影響了患者腸腔的菌群組成，導致個體異質性；④ 轉錄組發現袋內的基因表現從回腸模式向結腸模式轉變，其中炎癥和免疫系統相關途徑上調；⑤ FMT組和安慰劑組的非復發患者預後與基線相比，趨化因子受體CXCR4表達都在第52周下調。

【原文資訊】

Microbiota and mucosal gene expression of fecal microbiota transplantation or placebo treated patients with chronic pouchitis

2024-01-12 , doi: 10.1080/19490976.2023.2295445

諾華公布Lutathera一線治療GEP-NETs 3期臨床最新臨床數據

① 1月19日，諾華在2024年ASCO GI年會上，公布了核藥Lutathera一線治療胃腸胰腺神經內分泌腫瘤（GEP-NETs）3期臨床NETTER-2研究的最新數據；② 研究結果顯示，Lutathera組主要終點mPFS（中位無進展生存期）從8.5個月延長至22.8個月，延長時間近3倍，疾病進展或死亡風險降低72%，ORR（總響應率）高達43%；③ 對於GEP-NETs一線治療來說，這是首個獲得3期臨床積極數據的核藥療法，也是該適應證中療效和安全性最優的治療方案；④ 諾華預計在今年向歐盟遞交Lutathera一線治療GEP-NETs的上市申請。

【原文資訊】

核藥新突破：諾華Lutathera一線治療GEP-NET，PFS延長至3倍

2024-01-21 , 醫藥筆記

惠升生物治療糖尿病藥物加格列凈片獲批上市

① 1月19日，惠升生物宣布其用於治療2型糖尿病的候選藥物加格列凈片獲批上市；② 加格列凈為SGLT-2抑制劑，已獲得多國專利權；③ 與傳統的降糖藥物相比，SGLT-2抑制劑具有藥效持久、不易發生低血糖風險、降低糖尿病患者體重等特征優勢；④ 臨床試驗結果顯示，加格列凈可有效改善血糖控制、降低體重和血壓、改善高密度脂蛋白膽固醇和胰島素敏感性；⑤ 加格列凈作為二甲雙胍附加療法治療單用二甲雙胍不能充分控制的中國2型糖尿病患者的3期臨床試驗結果顯示出相似的療效和安全性。

【原文資訊】

惠升生物SGLT-2抑制劑「加格列凈片」獲批上市

2024-01-19 , 醫藥魔術方塊Info

聲索生物超聲內鏡類產品獲首個FDA 510（k）批準

① 近日，聲索生物科技（上海）有限公司的產品獲得FDA的510（k）批準，成為首家將一次性內窺鏡用超聲探頭用於內窺鏡用超聲診斷器材配套使用的生產廠家；② 該產品是一套完全自主研發，擁有完整核心技術且完全獨立工作的產品系統，用於上呼吸道和支氣管、消化道與肝膽胰腔內進行超聲診斷檢查，具有重要的臨床價值；③ 該產品解決了臨床上超聲探頭重復使用的問題，提高了產品的便利性和可靠性，減少了交叉感染風險；④ 該產品可相容更寬頻率的超聲訊號和多種超聲探頭，公司也即將推出在此臨床套用領域外徑只有1.1mm最小的超聲探頭，並正在申請國內的生產特許證。

【原文資訊】

突破！聲索生物成功獲取首個FDA 510(k)批準的內窺鏡用超聲診斷器材及一次性無菌內窺鏡用超聲探頭認證

2024-01-17 , 動脈網

糖吉醫療宣布「胃轉流支架系統」創新產品獲批上市

① 1月17日，糖吉醫療宣布其「胃轉流支架系統」創新產品註冊申請獲中國國家藥監局批準；② 胃轉流支架系統是一種腸道介入治療肥胖癥的三類創新醫療器械；③ 該產品主要用於隔離食糜與腸道的接觸，是一種輔助生活方式管理體重的產品，適用於生活方式調整無效、無創治療及藥物治療效果不佳的相關肥胖癥患者；④ 該產品在不改動胃腸道生理結構的基礎上達到類似胃旁路手術的效果，為肥胖癥治療提供新的選擇；⑤ 研究歷時超過十年，大量的動物實驗和人體臨床試驗為其安全性、有效性提供了更多循證醫學證據。

【原文資訊】

用於減重！創新三類醫療器械獲批上市

2024-01-18 , 醫藥觀瀾

蔚藍生物救必應提取散獲得新獸藥註冊證書

① 1月20日，青島蔚藍生物釋出公告稱，與其他單位聯合申報的「救必應提取散」獲得了農業農村部頒發的【新獸藥註冊證書】；② 救必應提取散為三類新獸藥，具有清熱利濕、抗菌消炎的作用，用於治療雞大腸桿菌病；③ 雞大腸桿菌病是由特定血清型致病性大腸桿菌及其毒素引起的一種腸道傳染病，大量科學實驗表明，救必應水提物及含藥血清對致病性大腸桿菌具有較好的抑制殺滅效果。

【原文資訊】

蔚藍生物: 青島蔚藍生物股份有限公司關於獲得新獸藥註冊證書的公告

2024-01-20 , 證券之星

感謝本期日報的稽核者：章台柳，Zhonghua，圓圈兒，MD，Johnson，好雨，Richard，lxx，Alex Zhang

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