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2024年08月22日 14:30 四川
肥胖是常見的具有代際和跨代傳遞傾向的代謝性疾病。我們團隊前期研究發現，肥胖小鼠卵母細胞中編碼瘦素的基因和 Pparɑ 基因啟動子區甲基化異常 （Ge ZJ et al, Environ Health Perspect，2014） 。王強教授團隊發現肥胖小鼠卵母細胞中 Stella 基因表現降低，造成受精卵中雌原核快速去甲基化和胚胎發育異常 （Han L et al, Nat Genet, 2018） 。卵母細胞DNA甲基化模式是在卵子生長發育過程中逐漸建立的，這一過程易受母體內外環境的影響。肥胖對卵母細胞基因組甲基化重建的影響及分子機制仍不清楚。
近日，青島農業大學 葛照嘉 團隊和廣東省第二人民醫院 孫青原 團隊合作，在 eLife 雜誌發表題為 Maternal obesity may disrupt offspring metabolism by inducing oocyte genome hyper-methylation via increased DNMTs 的研究論文， 揭示了肥胖導致小鼠褪黑素分泌不足，透過影響DNMTs表達介導卵母細胞高甲基化，從而造成後代代謝異常的跨代效應。
為了闡明肥胖對卵母細胞基因組甲基化重建的影響，該研究構建了高脂飼料誘導的肥胖小鼠模型，利用免疫熒光技術和少量細胞基因組甲基化測序技術對卵母細胞基因組甲基化進行了全面解析。研究發現，肥胖導致卵母細胞基因組甲基化水平升高，高甲基化主要分布在啟動子區和外顯子區；啟動子區擁有差異甲基化區域 （DMRs） 的基因主要富集在代謝通路中。為揭示差異甲基化的跨代遺傳及與代謝紊亂的關系，該研究利用亞硫酸鹽測序技術分析了 Mgat1 、 Tkt 等與糖脂代謝相關基因的DMRs在F1和F2代小鼠肝臟和卵母細胞中的甲基化水平，結果表明肥胖導致的甲基化異常至少能夠部份遺傳到F2卵母細胞。
為了探索肥胖導致的代謝異常調控卵母細胞甲基化改變的機理，該研究利用非靶向代謝組測序技術分析了肥胖對血清代謝組的影響，結果顯示肥胖小鼠血清代謝組發生明顯改變，尤其重要的是，研究揭示肥胖引起的褪黑素水平降低可能是導致卵母細胞基因組高甲基化的重要原因；該研究還進一步探討了褪黑素調節卵母細胞基因組甲基化的分子通路，發現褪黑素水平降低可能透過cAMP/PKA/CREB通路造成DNMTs高表達，引起肥胖小鼠卵母細胞基因組甲基化升高。
綜上所述，肥胖引起褪黑素水平下降，透過cAMP/PKA/CREB通路增加卵母細胞DNMTs表達，造成卵母細胞甲基化水平升高，從而造成後代的代謝異常跨代傳遞效應。
青島農業大學生命科學學院碩士研究生晁碩和盧俊為該論文共同第一作者；青島農業大學生命科學學院葛照嘉教授和廣東省第二人民醫院生殖中心孫青原教授為該論文共同通訊作者。
原文連結：https://doi.org/10.7554/eLife.97507.1
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