https://www.science.org/doi/10.1126/science.adl2992
絕大部份的阿爾茨海默病為散發遲發類別 （sporadic late-onset Alzheimer’s disease (LOAD）) ，但是目前缺乏合適的模型來對此深入的機制研究[1]。
近日一項發表在Science的工作直接透過重編程散發遲發阿爾茨海默病人的成纖維細胞到皮層神經元，重現了amyloid-β （Aβ） 的胞外沈積、Tau蛋白的細胞內病理性聚集以及神經元的退化雕亡等阿爾茨海默病特征[1]–[4]。
該重編程主要基於miRNA （miR-9/9*-124） 和3D培養[1], [2]。
基於miRNA與3D培養的策略高效重編程病人成纖維細胞到神經元[1]。
該重編程模型重現AD病理[1]。
研究人員進一步用這種阿爾茨海默病細胞模型解析了早期Aβ沈積抑制 （透過β- or γ-secretase inhibitors） 與Tau病理以及神經元退化的因果關系；驗證了伴隨衰老與AD的逆轉錄轉座子（retrotransposable element (RTE)） 啟用；並研究了逆轉錄酶抑制劑（lamivudine (3TC)） 對AD病理（特別是late-onset AD模型） 的緩解作用[1]。
逆轉錄酶抑制劑對late-onset AD（LOAD）細胞水平的緩解[1]。
該項工作由聖路易華盛頓大學Andrew S. Yoo等研究人員完成，2024年8月2日發表在Science。研究人員表示接下來需要引入更多的細胞類別 （比如星形角質細胞、小膠質細胞等等） 來構建進一步的模型來解析AD機制[1]。
Comment(s):
很有趣的工作，沒想到直接重編程成纖維細胞有如此「完美」的效果；
後續還可以重編程到海馬神經元（其實這個更早期病變[5]），並與皮層神經元比較或者共培養來解析其AD病理差異與互作。
這種模型後續可以用來解析決定細胞水平AD病理特征的 基因組/表觀遺傳組特征 ，及其作用機制；這甚至有望實作「個人化」的AD治療。
另外，逆轉錄酶抑制劑對AD模型的緩解效果看起來挺明確，後續或特許以分析因為HIV感染等服用逆轉錄抑制藥物的病人的AD發展狀態，從而對其AD緩解效果有個初步的評估[6], [7]。
通訊作者簡介：
https://scholar.google.com/citations?user=Rku3PjoAAAAJ&hl=en
參考文獻：
[1] Z. Sun et al., 「Modeling late-onset Alzheimer’s disease neuropathology via direct neuronal reprogramming,」 Science (80-. )., vol. 385, no. 6708, Aug. 2024, doi: 10.1126/science.adl2992.
[2] L. S. Capano et al., 「Recapitulation of endogenous 4R tau expression and formation of insoluble tau in directly reprogrammed human neurons.,」 Cell Stem Cell, vol. 29, no. 6, pp. 918-932.e8, Jun. 2022, doi: 10.1016/j.stem.2022.04.018.
[3] K. Cates et al., 「Deconstructing Stepwise Fate Conversion of Human Fibroblasts to Neurons by MicroRNAs.,」 Cell Stem Cell, vol. 28, no. 1, pp. 127-140.e9, Jan. 2021, doi: 10.1016/j.stem.2020.08.015.
[4] A. S. Yoo et al., 「MicroRNA-mediated conversion of human fibroblasts to neurons.,」 Nature, vol. 476, no. 7359, pp. 228–231, Jul. 2011, doi: 10.1038/nature10323.
[5] H. Mathys et al., 「Single-cell multiregion disp of Alzheimer’s disease,」 Nature, 2024, doi: 10.1038/s41586-024-07606-7.
[6] 「HIV Drug Safe in Alzheimer’s Pilot Trial, Nudged Biomarkers | ALZFORUM.」 https://www.alzforum.org/news/research-news/hiv-drug-safe-alzheimers-pilot-trial-nudged-biomarkers (accessed Aug. 04, 2024).
[7] M. Martinez de Lagran, A. Elizalde-Torrent, R. Paredes, B. Clotet, and M. Dierssen, 「Lamivudine, a reverse transcriptase inhibitor, rescues cognitive deficits in a mouse model of down syndrome,」 J. Cell. Mol. Med., vol. 26, no. 15, pp. 4210–4215, Aug. 2022, doi: 10.1111/JCMM.17411.
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