多年來，重復序列一直被認為是 「垃圾 」序列。然而，在 20 世紀 90 年代，許多疾病被發現與重復序列變異有關，包括亨廷頓病等。近年來，隨著高通量測序技術的發展以及這些技術成本的不斷降低，越來越多的重復元素變異與多種神經退行性疾病在越來越大的佇列中被鑒定出來。相關的研究進展對理解重復元件變異的致病性起到了至關重要的作用。
測序技術的進步有助於探索神經退行性疾病與重復元件變異之間的聯系。自 2003 年人類基因組計劃完成以來，基因組測序取得了重大進展，其中一個主要範例就是短讀長測序。然而，短讀長測序的局限性在於其讀取長度較短，無法準確表征重復元件等基因組復雜區域。長讀長測序技術的發展有效地解決了這一難題，該技術自 2017 年以來取得了長足的進步。目前，基於長讀長測序的靶向測序技術正被用於研究多種神經退行性疾病中的重復性元素變異，提供變異結構的精確描述。隨著成本的進一步降低，預計佇列級全基因組 LRS 將進一步擴大神經退行性疾病的候選重復元件變異列表。除測序技術外，人工智能的快速發展也將加深人們對神經退行性疾病中重復元件變異的生物學意義的理解。近年來出現了各種深度學習模型架構，如摺積神經網絡、長短期記憶等。它們在自然語言處理方面的卓越成就啟發了基因組學和蛋白質組學等生物學套用，產生了 AlphaFold、Orca和 Enformer等前景廣闊的成果。雖然人工智能在臨床套用中的實用性還有待確定，但現有的人工智能方法已經為迅速辨識候選致病重復元件變異和深入了解其致病機制提供了巨大的潛力。
復旦大學陳靖祺團隊在【中國神經再生研究（英文版）】（NRR）2025年第3期上發表的綜述中，首先討論了重復元件變異與多種神經退行性疾病的關聯，強調重復元件在這些疾病的發展中的潛在作用。然後，回顧了重復元素變異的分子機制，以便更好地理解其致病性。此外，還討論了在設計工具和方法方面的最新進展，特別是那些基於 LRS 和深度學習等新技術的工具和方法，以準確檢測重復元素變異並預測其功能影響。這些不斷取得的進展將有助於人們了解神經退行性疾病，並有可能帶來新的治療方案。
文章摘要： 神經退行性疾病發病的分子機制復雜。隨著高覆蓋率測序技術的發展，研究人員開始註意到，以前在尋找疾病元兇時被忽視的基因組重復區域，是多種神經退行性疾病的積極誘因。文章（1）介紹了透過全基因組關聯研究和靶向測序發現的重復元件變異與多種退行性疾病的關聯。隨著長時間測序技術及其相關工具的發展，疾病相關重復元件變異的鑒定工作已經並將進一步得到推動。（2）總結了重復元素變異在腦退化中的分子機制方面的最新發現，如導致轉錄沈默或 RNA 介導的毒性功能增益。（3）介紹利用深度學習語言模型等前沿計算模型進行室內預測如何增強和加快對重復元件變異的功能影響的理解。（4）討論推進當前研究成果的未來方向，以便更好地理解神經退行性疾病並最終實作臨床套用。
文章來源： An Z, Jiang A, Chen J (2025) Toward understanding the role of genomic repeat elements in neurodegenerative diseases. Neural Regen Res 20(3):646-659.
