圖片來源@視覺中國
文｜胺基觀察
在醫藥轉向創新驅動的大背景下，理解生物科技的發展趨勢與格局演變，越來越重要。
當下，一系列前沿生物科技開始走進現實，最有潛力的biotech大多是新面孔。
比如正在爆發的小核酸藥物領域，成立於2021年的舶望制藥，與諾華達成了首付款1.85億美元、潛在交易總額41.65億美元的合作，雙方將合作開發多款心血管siRNA藥物；
2020年成立的宜聯生物，則憑借其新一代ADC的故事，先後與羅氏、BioNTech達成合作。
資本寒冬與時代機遇下，biotech們各顯本領。尤其是，這一批成立於上一輪生物科技牛市末期的biotech，在復雜的經濟形勢下，早已認清現實，正在努力活下去並讓自己的長板——研發，變得足夠長。而當它們的成果開始初步顯現，自然也就被擺上了貨架。
於是，我們看到，2024年開年以來，僅過去7天，已達成出海交易6筆，幾乎一天一起重磅license out，披露總金額接近100億美元。而被看中的管線，大都是成立3年左右的biotech打造的。
在這背後，是新一代biotech研發成果開始出現，創新藥新鮮血液的加速湧現，以及正在被重塑的創新藥生態格局。
技術和格局變化催生了biotech新軍，而活下去、跑出來的biotech也不斷重塑著行業生態。
一天一起，百億license out
回購過去，國產創新藥的 「出海黃金月」，是去年的10月份，當月共達成出海交易12筆。眼下，這一紀錄可能即將作古。
今年1月僅過去7天，已達成出海交易6筆，幾乎一天一起重磅license out，披露總金額接近100億美元。
最新達成交易的是，舶望制藥與諾華。1月7日，雙方簽訂了兩項獨家特許合作協定，舶望制藥向諾華授權了兩款臨床階段管線：
一項正在I/IIa期臨床的心血管專案的海外權利，和一項正在I期臨床的心血管專案的全球權利。此外，諾華還獲得了針對心血管疾病的最多額外2個靶點化合物的選擇權。
基於合作，舶望制藥將從諾華獲得1.85億美元的首付款，潛在的期權和裏程碑付款，以及商業銷售的分級版稅，交易總金額高達41.65億美元。
根據公開數據，這筆首付款金額已經闖進中國藥企出海交易的前10名榜單裏，並且對於僅成立近3年的舶望醫藥來說，這是其為國產RNAi領域創下的又一筆重磅license out。
上一筆license out，來自於瑞博生物與德國藥企勃林格殷格翰1月3日達成的合作，雙方將就肝靶向遞送平台RIBO-GalSTAR，共同開發治療非酒精性或代謝功能障礙相關脂肪性肝炎的小核酸創新療法。合作並未披露預付款，但潛在交易總額有望超20億美元。
相比舶望制藥處於臨床早期階段的管線，瑞博生物與勃林格殷格翰更為早期，尚處於臨床前階段。
小核酸賽道的火熱可見一斑。當然，不只某一細分賽道，整個國產創新藥license out更為火熱。
1月2日，宜聯生物宣布將cMET ADC新藥YL211的全球權益授權給羅氏，後者支付5000萬美元預付款及近期裏程碑付款，另外還有近10億美元的開發、註冊和商業化潛在裏程碑付款，以及一定比例的銷售分成。
同一天，安銳醫藥與阿斯利康達成合作。根據協定條款，阿斯利康將獲得一款新型EGFR L858R變構抑制劑的全球權益。
雖然該分子尚處於臨床前階段，但安銳生物依然能夠獲得4000萬美元的預付款和近期付款，以及最高5億美元的裏程碑款。
1月4日，在與阿斯利康交易僅時隔2天後，安銳醫藥宣布向Avenzo授權CDK2選擇性抑制劑ARTS-021的大中華區以外權益。
目前，ARTS-021已經啟動美國一期臨床，用於治療HR+/HER2-轉移性乳癌和其他晚期實體瘤；Avenzo還將獲得一個將於2025年初送出IND的臨床前專案的獨家選擇權，安銳醫藥首付款4000萬美元、總金額超過10億美元。
此外，還有藥明巨諾與2seventy bio達成的自免CAR-T產品研發合作。
License out的密集達成背後，實則是新一代biotech研發成果開始出現，創新藥新鮮血液的加速湧現。
只是不同以往，這一代生於牛市年代，長於熊市。這樣的生存經歷，也間接推動了license out浪潮的出現。
當新一代biotech撞上牛市末班車
曾幾何時，我們談論創新藥license out時，悲觀起伏更多是圍繞biotech第一梯隊的專案，重磅交易也大多是由那些上市公司創造。
而在眼下這場轟轟烈烈的license out大潮中，新一代biotech正在接力。
如果仔細觀察開年這幾起重磅交易，不難發現，海外大藥企看上的管線，基本都是成立3年左右的biotech打造的。
比如，安銳醫藥、宜聯生物均成立於2020年，前者是下一代精準醫療小分子新藥研發公司，聚焦聚焦腫瘤和自身免疫疾病治療。
成立兩年後，安銳醫藥開發出兩款候選藥物分子並推進到臨床階段，驗證了公司的變構抑制劑和合成致死藥物篩選平台。
後者的核心創始團隊出自從科倫藥業，其打造了新一代ADC平台技術TMALIN，主打的是DAR值均一性高、穩定性強的特點，似乎能夠提高ADC藥物的治療窗，從而帶來更好的療效。這也是為什麽YL211還只處於臨床申報階段，並未有人體臨床數據，卻得到了羅氏的青睞。
在此次與羅氏交易之前，宜聯生物還與BioNTech就HER3 ADC達成合作，與再鼎醫藥就新一代DLL3 ADC達成合作。
舶望制藥則成立於2021年，同樣是一家非常年輕的公司。其核心團隊出自全球RNAi老二Arrowhead，CEO舒東旭曾在Arrowhead擔任高級科學家，聯合創始人邵磊則曾擔任Arrowhead的藥物化學總監，專註於開發肝外給藥平台研發。
除此之前，其首席行銷官占士·金曾擔任諾華中國臨床開發負責人，帶領團隊開展siRNA藥物LEQVIO的亞洲3期研究。
舶望制藥技術平台為名為RADS的RNAi平台技術，在遞送、化學修飾和序列設計方面擁有技術積累，目前，基於該平台，舶望制藥搭建了20多個管線，用於治療心血管疾病、罕見病、代謝疾病、病毒感染和中樞神經系統疾病。根據公司介紹，目前共5個專案正處於臨床階段，且均表現出良好的耐受性安全性和一流的潛力。
綜合以上不難看出，這些biotech大都成立於上一輪生物科技牛市末期，且都擁有得到初步驗證的技術平台，看上去，部份企業或許缺乏資金，但也部份企業不算太差錢。
盡管我們無從看到舶望制藥的財務狀況，但去年11月其剛剛完成了一輪3億元的A輪融資，想來並不差錢。另外，安銳生物也於去年3月完成了5000萬美元的B輪融資。
那麽，為什麽它們還選擇將自己的早期專案權益賣掉呢？
這背後，更多是新一代biotech撞上生物科技高增長黃金時代末班車的故事。當風口消失、寒冬降臨，一個加劇它們危機感的事實來了。
不同於第一代biotech，這一代biotech生於牛市年代，長於熊市。
2021年6月，香港上市生物科技指數（HK:HSHKBIO）達到頂點後，一路下行。而2020年，整個行業還熱火朝天，IPO、新高不斷。投資者們滿懷熱情地拿出真金白銀，把行業刷上了歷史新高，港股生物科技板塊輕松突破萬億市值。
但這些站在生物科技盛宴門口的biotech，還沒來得及揮手，牛市末班車就已經開走了。
在復雜的經濟形勢和資本寒冬下，它們早已認清現實，正在努力活下去並讓自己的長板——研發，變得足夠長。而當它們的成果開始初步顯現，自然也就被擺上了貨架。
換句話來說，目前已經進入了biotech上一輪融資高潮後的成果產出期，因此也就成了海外大藥企的集中淘金期。
生態格局正在重塑
牛市末班車開過，塵土飛楊。對於身處時代接壤處的新一代biotech來說，在等待一個新的發展機遇。
License out成了它們不能錯過的機會。在這背後，是國內創新藥生態格局的重塑。
不同於前些年的互聯網創業，一波熱錢砸下去，可能很快會見到成果，成功或是失敗。並且，由於互聯網效應的存在，跑出來的頭部玩家可以發動金元攻勢，不斷鞏固自己的優勢地位，強者恒強，使得整個生態相對固化。
創新藥恰恰相反。一波熱錢砸給biotech，起碼要兩到三年才能看到初步成果，並且，由於創新的高度不確定性，整個生態格局會不斷重塑，舞台的主角不斷輪換。
不同發展階段的biotech與生物技術的前沿成果，共同影響著創新藥的生態格局。而當下正在發生的重塑，核心在於，新一代biotech前幾年立項的品種到了初見開花苗頭的時候。
一方面，專案相對早期，後續臨床依舊存在極大的不確定性，但越是這種早期專案獲得海外大藥企真金白銀的認可，越能說明其「含金量」，也越能說明格局正在被重塑。
當然，也不排除大藥企在面臨專利懸崖以及戰略調整後需要新血液，所以熱門領域、熱門技術的需求也高，自然賭性也大。
比如，安銳生物與阿斯利康達成合作的EGFR L858R變構抑制劑，甚至還處於極為早期的臨床前階段，但這依然為其帶來了4000萬美元首付款的交易。
硬幣的另一面在於，正如上文所說，被看中的管線研發者大多成立於3年前，相對年輕，今天的果實背後是昨日的辛勞，而資本寒冬今天種下的因，尚不知道明日會結出什麽樣的果。
當然，無論是憑借自身價值在寒冬逆市完成融資，還是透過license out間接完成融資的biotech，都將獲得下一階段生存的門票。
只有活下去才有明天可言。而那些活下去的biotech也將不斷改變著行業格局。
這既是產業分工與合作模式的冰山一角，也是生態不斷成熟的必然趨勢。因為，收並購也好，license out也罷，並不意味著結束，相反，有創新技術卻不能真正影響市場才是淪沒。
正因此，重塑將不斷上演，周而復始。
