對外授權「出海」的風，還是吹到了疫苗領域。
近日，康華生物將重組六價諾如病毒疫苗除中國地區（含港澳台）以外的海外權益授權給HilleVax公司，雙方達成最高合計2.705億美元的交易金額（首付款1500萬美元+裏程碑款項2.555億美元）。
這是國產創新疫苗首次授權出海，具有裏程碑意義。 盡管相比火熱「出海」的ADC、小核酸藥物起步較晚，但近年來國產創新疫苗的步伐也從未停止向前，開始逆風翻盤。
01
出海零突破，
超200億市場空間
康華生物和HilleVax達成合作的前提之一， 在於諾如病毒疫苗有著巨大的市場潛力。
諾如病毒是一種主要透過糞口途徑傳播的病毒，具有高度傳染性和快速傳播能力，常發生在冬春季節，學校、托育機構等人群聚集場所是感染高發場所，在老人、兒童和免疫低下人群中發病率高且容易引起死亡，癥狀表現為腹瀉、嘔吐和發熱等。
諾如病毒感染性腹瀉在全世界範圍內均有流行。 根據Frost&Sullivan的數據，諾如病毒每年導致全球約6.85億人患病，其中約2億感染病例為5歲以下兒童，並造成約3.5萬兒童死亡。
歸其原因，在於目前全球範圍內尚無對癥治療藥物或預防疫苗產品獲批上市。
巨大未滿足的臨床需求，讓諾如病毒疫苗展現出廣闊的市場前景。 Frost&Sullivan預計中國將在2026年獲批諾如病毒疫苗，且市場規模將從2026年的15.3億元增長至2031年的229.3億元，年均復合增速達71.85%。
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實際上，HilleVax也在研發諾如病毒疫苗HIL-214，一種基於病毒樣顆粒（VLP）的二價VLP疫苗（桿狀病毒），用於預防諾如病毒感染引起的中至重度急性腸胃炎，正在美國開展二期臨床試驗。
但不同的是 ，康華生物的重組六價諾如病毒疫苗（HIL-216）是采用基因工程技術構建的基於VLPs的創新型疫苗， 且是目前在研價次最高的多價諾如病毒疫苗， 涵括了6種諾如病毒主要流行基因型（GI.1、GII.2、GII.3、GII.4、GII.6和GII.17），理論上可以預防90%以上的諾如病毒感染及其引起的急性腸胃炎。
根據基因特征，諾如病毒被分為6個基因群，GI和GII是引起人類急性胃腸炎的兩個主要基因群， 意味著HIL-216覆蓋了多個諾如病毒流行毒株。 HilleVax行政總裁Rob Hershberg博士表示，「HIL-216作為下一代、更高價值的VLP疫苗，豐富了HilleVax的產品組合」。
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02
誰將率先拔得頭籌？
諾如病毒疫苗市場前景廣闊，體現在目前全球尚未有產品獲批上市，處於藍海市場。
此前，康華生物的重組六價諾如病毒疫苗已分別於2023年2月、9月取得澳洲、美國FDA的臨床試驗特許，此次與HilleVax達成合作後，有望將產品快速推向全球市場。
不過， 目前全球也有多款同類產品已進入臨床研究階段， 其中國外市場有Vaxart的重組腺病毒載體口服疫苗、Icon Genetics Gmb的二價VLP疫苗、Moderna的3價mRNA-1403和5價mRNA-1405，進度處於臨床I期或II期。
將視線轉換到國內， 進度最快的已經於2023年5月開展Ⅲ期臨床試驗，是由國藥集團中國生物所屬中國生物研究院和蘭州生物制品研究所聯合研發的重組雙價諾如病毒（GI.1、GII.4）疫苗（漢遜酵母）。根據已完成的I期和II期臨床試驗結果顯示，其具有良好的安全性和免疫原性。
另外，智飛生物全資子公司安徽智飛龍科馬的四價重組VLP疫苗（畢赤酵母），正在開展II期臨床試驗；遠大賽威信的四價重組諾如病毒疫苗（畢赤酵母）已取得臨床試驗特許；擁有九價HPV疫苗的康樂衛士，也布局了重組多價諾如病毒疫苗。
圖片來源：康華生物公告
另外， 國內外企業都不約而同地采取了新一代技術路線布局諾如病毒疫苗 ，例如海外企業涉及重組織蛋白、腺病毒和mRNA疫苗，國產企業主要采取重組織蛋白技術路線。
究其原因，是由於諾如病毒不能在細胞上有效擴增，不能實作體外大規模培養，因而不適宜采取傳統的滅活、減毒策略。
當然，疫苗產品的研發同創新藥一樣，具有研發周期長、技術難度大、研發風險高等特點。尤其在首款諾如病毒疫苗尚未誕生的前提下，企業既要有摸著石頭過河的勇氣，也需要被命運眷顧的運氣。
誰將拔得頭籌尚未可知，但有一點可以確定的是，在康華生物重組六價諾如病毒疫苗成功敲開「出海」大門後， 具有創新性、高價值的新型疫苗產品未來會變得「更吃香」。
03
國產創新疫苗的崛起
相較對外授權持續活躍的ADC、小核酸藥物，才剛加入「出海」大軍的國產疫苗起步相對較晚， 但近年來也不乏一些國產創新疫苗實作了突破。
例如，百克生物於2023年6月率先獲批了國產首款 帶狀皰疹疫苗 ，將適用人群擴齡至40歲及以上。同類產品中，葛蘭素史克（GSK）的Shingrix於2022年實作全球銷售額29.58億英鎊，同比增長72%。
艾棣維欣於2023年10月在醫學預印本平台medRxiv上發表了 呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗 ADV110（BARS13）的II期臨床數據，取得了積極進展，如果後續順利，或將有望成為國產首款獲批的RSV疫苗。近日，GSK在JPM大會上做了報告，估計RSV疫苗銷售峰值將超過30億英鎊，市場潛力巨大。
康華生物已實作上市銷售的核心產品HDCV，為國內首個上市銷售的 人二倍體細胞狂犬病疫苗 ，打破了國內狂犬病疫苗一直沿用動物細胞制備的局限，2022年實作銷售收入14.25億元，2023年上半年為6.33億元。
在臨床試驗失敗較多且國內外尚無同類產品上市的 金葡菌疫苗 領域，國產企業也取得了一定的突破。
2023年11月，歐林生物釋出公告稱，根據收到的DSMB期中分析建議報告結論，繼續推進重組金黃色葡萄球菌疫苗（大腸桿菌）Ⅲ期臨床研究，適應癥為預防骨科手術後金黃色葡萄球菌感染。
尤其在必爭之地的 九價HPV疫苗 領域，康樂衛士、萬泰生物、沃森生物和瑞科生物均已將臨床研發進度推至Ⅲ期階段。其中，有望「搶跑」拿下國產首款九價HPV疫苗的萬泰生物，近一個月股價漲幅已超過80%。
2023年12月，萬泰生物曾在投資者互動平台表示，公司九價HPV疫苗Ⅲ期主臨床試驗V8期訪視的現場工作已完成，正在進行標本檢測工作。正是受此訊息刺激，萬泰生物開啟了股價大漲之路。
結語： 相較於「百花齊放、百家爭鳴」的創新藥領域，國產創新疫苗雖然走得慢，但從未停止向前，未來或許能出現源源不斷的驚喜。
參考資料：
1.各家公司財報、公告、官微
2.【康樂衛士-833575-康樂衛士HPV疫苗管線價值有望迎來重估-231130】，長城證券
3.華西證券研報
