引言
轉錄組全關聯研究(
Transcriptome-wide association studies
,
TWASs)旨在整合全基因組關聯研究和表達圖譜研究，以鑒定與復雜性狀相關的遺傳預測表達(GReX,
genetically predicted expression
)基因。
2024年1月26日，密芝根大學周翔及山東大學袁中尚共同通訊在 Nature Genetics （IF 30.8）線上發表題為「 Conditional transcriptome-wide association study for fine-mapping candidate causal genes 」的研究論文， 該研究開發了一種方法，GIFT( gene-based integrative fine-mapping through conditional TWAS , 透過條件TWAS的基於基因的整合精細定位)，該方法透過明確控制駐留在局部區域的所有其他基因的GReX來進行條件TWAS分析，以精細定位推定的因果基因。
GIFT本質上是頻率性的，明確地模擬了多個基因之間的表達相關性和順式單核苷酸多型性連鎖不平衡，並使用似然框架來解釋表達預測的不確定性。因此，GIFT產生校準的P值，對精細對映是有效的。套用GIFT對英國生物樣本庫中的6個性狀進行了分析，與現有的 TWAS精細定位方法相比，GIFT將推定因果基因的集合大小縮小了32.16-91.32%。 GIFT發現的基因強調了血管調節在決定血壓和脂質代謝中調節脂質水平的重要性。
TWASs旨在將全基因組關聯研究(GWASs)與基因表現定位研究相結合，以鑒定與GReX相關的基因與感興趣的復雜性狀。 大多數現有的TWASs本質上是邊緣的，一次只檢查一個基因，而不考慮居住在同一基因組區域的其他基因。此外，這些方法通常涉及兩個分析步驟。第一步，邊際TWASs在表達定位研究中使用順式單核苷酸多型性(SNPs)作為預測因子構建表達預測模型。 第二步，邊際TWASs依靠估計的 SNP預測權值在GWASs中構建GReX，並檢驗其與結果性狀的相關性。 透過檢測GReX與性狀之間的關聯，TWASs有效地將SNP關聯聚合為基因可解釋的功能單元，從而增加了辨識基因-性狀關聯的能力，促進了疾病轉錄組學機制的研究。 不同的邊際TWAS方法通常對SNP對基因表現的影響做出不同的建模假設，使用不同的變量集進行表達預測，在關聯分析的第二步中依賴固定效應或隨機效應，使用單個或多個表達預測模型以及單個或多個組織。
無論建模差異如何，邊際TWAS方法已廣泛套用於遺傳學研究，確定了許多與各種常見疾病和疾病相關的復雜性狀相關的基因。 盡管它很受歡迎，但邊際TWASs未能解釋基因表現之間的相關性以及不同基因的順式SNP之間的連鎖不平衡(LD)，它們位於一個基因組區域。因此，邊緣TWASs通常在一個焦點區域辨識多個基因關聯，並且無法從潛在的錯誤訊號中分離出假定的因果關聯。使用現有的TWAS精細對映方法實作校準的測試統計可能是一項艱巨的任務。特別是，FOCUS采用的貝葉斯方法在產生校準後驗包含概率(PIPs)和準確估計錯誤發現率(FDR)方面可能會遇到困難。 MV-IWAS的兩階段程式也不理想，可能導致未校準的測試統計量。
GIFT用於條件TWAS分析示意圖（Credit: Nature Genetics ）
該研究提出了TWAS精細對映的另一種概念框架。 觀察到，TWAS精細制圖在一個重要方面與GWAS精細制圖不同：盡管GWAS精細制圖需要對位於一個區域的數百到數千個SNP進行聯合建模，但TWAS精細制圖只需要對位於該區域的幾個到幾十個基因進行聯合建模。由於TWAS精細對映中涉及的變量集大大減少，因此使用相應的 GWAS精細對映文獻中開發的綜合建模器材可能會帶來有限的好處。相反，可以透過執行條件TWAS分析來簡化TWAS精細對映。特別是，可以一次在一個基因的GReX和感興趣的性狀之間執行條件測試，同時控制位於同一區域的所有其他基因的GReX。 這種條件TWAS分析代表了一個概念上更簡單的框架，將邊緣TWAS關聯縮小為一組假定的因果關聯，因此有可能克服上述現有TWAS精細對映方法的局限性。
為了實作有效的條件TWASs，作者開發了一種新的方法，稱之為GIFT。 GIFT一次檢查一個基因組區域，共同模擬所有位於焦點區域的基因的GReX，並在最大似然框架中進行TWAS條件分析。在此過程中，GIFT明確地模擬了該區域不同基因之間的基因表現相關性和順式SNP LD，並解釋了構建的GReX中的不確定性。 因此，GIFT提供了有效的I型誤差控制，將邊緣TWAS關聯細化為更小的假定因果關聯集，並透過減少錯誤發現產生高統計能力。
原文連結
https://www.nature.com/articles/s41588-023-01645-y
責編 |探索君
排版|探索君
文章來源|「iNature」
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