文 | 【中國科學報】記者 李思輝 實習生 畢若雪
「2021年暑假的一個淩晨，我突然靈機一動，思考了很久的一個模型突然清晰起來。我立即從床上蹦起來，花了5分鐘，在紙上把它清楚地畫了出來！」說起最近發表在 Cell （【細胞】）上的研究成果的來源，殷昊自己也覺得有些不可思議。
殷昊是武漢大學教授，不久前他和合作者聯合在 Cell 發表了一篇研究性文章。這篇文章介紹了他和團隊成員研發的一種名為Amplification Editing（簡稱AE）的基因編輯工具。
武漢大學教授殷昊。張金光/攝
一個重要的基因組研究工具
基因組的結構變異導致自閉癥、智力低下、面部發育畸形等遺傳疾病。而結構變異非常復雜，長期以來缺乏有效的研究工具。針對這一難題，殷昊團隊歷時4年，成功研發出名為AE的工具。
殷昊介紹，AE是一種高效精確的基因組結構編輯工具，它以可編程的方式精確高效地復制從小片段到染色體級別的基因組序列，將精準復制的範圍從單個基因位點擴充套件到染色體層面。
他打了一個形象的比喻：「傳統的基因編輯工具只能修補房檐和墻壁上的洞，而AE能改變和重構房子的結構，並按照圖紙迅速而精確地建造出來。」
「這一工具的目標是幫助建立遺傳病模型和癌癥細胞動物模型，在疾病藥物選擇和治療方面起到基礎性作用。」殷昊解釋，AE工具是目前為止第一個真正意義上高效精準的基因組結構變異或染色體編輯工具，能夠有效攻克以往大片段基因復制或結構改變時精準性和效率低、操作復雜的問題。
實驗室研究顯示，科研人員在使用AE工具時，可以在細胞中精確地復制長達100 Mb的DNA片段，這對於研究大型基因序列或染色體結構的變化至關重要。
這項工具的發明，引起了國際同行的關註。一位 Cell 審稿人評論認為：「AE標誌著基因組精準編輯的重大飛躍——從僅針對特定基因擴充套件到修改整個染色體區域。」
轉入「人跡罕至的森林」
AE工具研發實際上是建立在殷昊此前研究基礎上的。2016年殷昊從麻省理工學院博士後出站，2018年回國，在此之前一直從事基因組編輯方面的研究工作。
2014年，他和合作者在 Nature Biotechnology （【自然-生物科技】）上發表相關研究論文，是全球首個證明CRISPR（原核生物基因組內的一段重復序列）可以治療遺傳病的研究。當時，這項研究在業內引起了較大反響，美國的霍士新聞台、英國的【獨立報】等媒體對他進行了專訪。
之後，他和合作者一起研發了CRISPR體內遞送方案，用於基因編輯的體內療法。目前這一基因編輯的體內療法已經進入了三期臨床試驗。
2016年博士後出站後，他在美國一家大型藥企工作了一年半，專註於基因編輯的臨床轉化。
2018年，他感覺「自己應該回國做一些工作了」。在家人的支持下，他計劃回國。他向國內一些高校遞交資料。武漢大學認真研究他的申請後，決定聘任他為教授，給予良好的科研條件，讓他可以心無旁騖地搞研究。這堅定了他回國的決心。
回國後，首先要確定研究方向。殷昊告訴記者，他之前主要是利用基因編輯手段做由單個基因突變導致的遺傳病治療方面的研究。當他和合作者在這方面有一些起色之後，國際上很多研究者都湧入這個領域了。於是他思量：既然回國重新開始，能不能開辟一個新的研究方向，轉入「人跡罕至的森林」？
反復思考後，他決定從新的角度著手，聚焦於那些由基因組的結構變異而非單個基因突變導致的疾病。因為接近一半的人類致病性遺傳突變是結構變異。這方面的研究雖然比較難做，但很有意義。
這個領域面臨的一個關鍵瓶頸就是缺乏好用的遺傳工具。於是，他試圖開發一套針對基因組結構變異的編輯工具，做一些「前所未有的工作」。AE研發的計劃應運而生。
殷昊告訴【中國科學報】，這項研究的難點有兩個，一是獲得結構變異編輯工具的基礎模型，二是對模型進行擴充套件。
2021年幾乎整個夏天，殷昊每晚入睡前都會花至少1個小時思考構建模型的問題，卻一直百思不得其解。讓他自己都覺得不可思議的是，一天淩晨，躺在床上的他腦海裏突然蹦出一個模型，他立馬從床上蹦起來，花5分鐘在紙上把它畫了出來。
「孩子還在身邊熟睡，不能發出太大聲音。但心裏特別興奮！」第二天，殷昊將模型拿給團隊成員進一步驗證，實驗結果表明，模型十分精準！
獲得基礎模型後，完成模型的拓展和構建就是關鍵。「AE工具的研發最初並不順利，團隊成員經歷了多次失敗，屢敗屢戰。」殷昊告訴記者，關鍵在於找到一套穩定可靠的測量方法，保證工具的可靠性、有效性。如果實驗數據和模型之間不能在各方面自洽，工具就無法做成。經過和學生多次「頭腦風暴」及多輪實驗驗證，課題組終於解決了這一問題。
在殷昊看來，老師和學生之間應該教學相長、互相學習；遇到瓶頸，教授不妨虛心向學生請教，師生集思廣益往往會收獲意外驚喜。比如在此前的另一項研究中，殷昊在研究中遇到了瓶頸，實驗總是失敗，於是他決定讓學生嘗試一下。他對一位博士生說：「你再做一次，做不出來就算了。」沒想到對方一次成功，並以此調侃：「殷老師的手感可能不行，我的手感比較好。」
隨後，團隊進行反復試驗，發現其實是學生的操作失誤導致了實驗的成功。於是一個全新的研究思路又蹦出來了——何不將錯就錯？經過戲劇性的實驗，課題組最終成功解決了一個困擾他們許久的問題。
笑納審稿人帶來的痛苦
經過大量繁瑣和具體的研究開發，AE工具終於被設計出來了。於是，他們向 Cell 投稿。
Cell 審稿人回信提出一系列修改意見，這些意見主要是針對AE工具的可靠性，而這恰恰是他們此前反復驗證過的。
要回應審稿人提出的問題，他們不僅需要做很多有針對性的提煉總結，而且需要按照審稿人提供的思路完成一些不一樣的實驗。與很多投稿者對審稿人意見的頭疼不已不同，殷昊和團隊成員都覺得「審稿人的意見提得挺好。」
論文一作張瑞文告訴記者，頂刊審稿要求極其嚴格，改稿的過程當然也有痛苦，但這是一個能夠幫大家改進研究的過程。「現在回過頭去看，審稿人的意見其實對我們的研究有很大的幫助——對方給我們指出了一條如何把繁雜的研究盡可能明確表達出來的路徑。」他說。
殷昊認為，包括修改論文在內的整個AE工具的研發過程，不僅提升了團隊年輕人的科研理解能力，而且使他們快速成長，逐漸能夠獨立開展專案研究。
關於團隊管理，殷昊借鑒麻省理工學院的管理經驗，註重培養年輕人的自驅力，而不是機械地要求博士生、研究生「打卡式」上班，他也很少要求他們被動工作。「科研是一項長期的工作，需要獨立思考和解決問題的能力，而自我驅動是培養這種能力的最佳方式。」他說。
一位與殷昊長期在一起學習工作的學者告訴記者，西方人註重生活體驗，在麻省理工學院，大多數研究人員都不太主張加班。但殷昊絕對是實驗室為數不多的經常加班的人之一。一項實驗沒完成，他始終心心念念，於是自我驅動，自覺開啟加班模式。在武漢大學，他也是「加班狂人」之一。
AE工具已經問世，同行做研究使用這個工具是否需要付費？殷昊告訴記者，目前，他和團隊成員已經對AE申請了相關專利，如果是企業利用這項工具開發產品、銷售盈利，按規定需要支付費用。然而，如果是科研人員進行科學研究，則可以免費使用。
「我們真誠歡迎廣大同行共享我們的工具和數據，大家共同努力，一起推動基因編輯技術往前走。」殷昊說。
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https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.05.056
