一直以來，科學家們都認為α-突觸核蛋白（α-Syn）是帕金森病（PD）的核心病理蛋白，黑質多巴胺能神經變性以及路易體和路易神經突中α-Syn的積累是PD的標準病理學表現，後兩者共同組成的路易病理是屍檢時確定PD診斷所必需的，並且被認為是神經變性的先兆。
然而，根據PD的Braak分期，第1期和第2期發生在黑質路易病理之前，並且在這些階段中， 酪胺酸羥化酶（TH，調控多巴胺合成的重要限速酶） 陽性神經元的密度已經降低了，這表明，神經退行性病變和神經元功能障礙先於黑質中的α-Syn陽性路易病理。這些發現挑戰了α-Syn的核心病理蛋白「地位」。
最近，美國亞利桑那州立大學的研究團隊在 Brain 雜誌上發表了最新研究結果[1]，他們發現， 黑質紋狀體多巴胺能神經變性的發生獨立於α-Syn積聚，並且是由tau蛋白介導的！
Tau蛋白大家都很熟悉，是阿爾茨海默病的關鍵病理蛋白，此前的一些研究發現，50%的PD腦組織中有tau包涵體，此外，老年人的步態障礙也與黑質中的tau積聚有關，但PD並不被認為是一種典型的tau蛋白病。
這一次的研究中，研究人員對一組有輕度運動障礙但臨床表現不足以被診斷為PD的老年人（28人），以及無運動障礙（NMD，9人）和患散發性PD（24人）的老年人死亡後的腦組織進行了分析。研究人員進一步將輕度運動障礙參與者分為黑質存在路易病理（MMD-LB，17人）和不存在（MMD，11人）兩組。
MMD、MMD-LB和PD參與者不存在非典型PD的癥狀和其他tau蛋白病。在NMD和MMD的黑質中沒有檢測到磷酸化α-Syn聚集體，殼核中沒有檢測到磷酸化α-Syn神經突。 與NMD組相比，MMD組、MMD-LB組和PD組的TH陽性神經元均顯著減少，但MMD組和MMD-LB組之間沒有顯著差異 ，這意味著 路易病理確實沒有顯著影響TH陽性神經元的損失 ，可能存在路易病理學之外的因素。
4組參與者的α-Syn病理對比
既然證實了這一點，研究人員就把目光放到了tau蛋白上，他們檢查了所有參與者的tau病理，發現 MMD組、MMD-LB組和絕大部份（22/24）PD組參與者的黑質紋狀體中均存在磷酸化tau蛋白聚集體。 在某些情況下，磷酸化tau蛋白會充滿整個神經元，導致幾乎觀察不到原本存在於黑質中的神經黑色素。
成人大腦中的tau蛋白可以根據羧基末端重複結構域的數量分為3R和4R tau，3R和4R tau在阿爾茨海默病中更常見，單獨的4R tau則常見於進行性核上性麻痹等疾病。本研究中的PD組參與者大腦組織中，3R tau較少，4R tau較多。
定量分析顯示，MMD組黑質中tau聚集體的密度最高（239891.2±223426.5/mm³）、MMD-LB組也較高（127876.3±174805.8/mm³），PD組中等（78948.9±99519.2/mm³），NMD組最低（40.37±114.19mm³）。他們還使用了兩種常用的磷酸化tau抗體，發現這些抗體標記的磷酸化tau在MMD、MMD-LB和PD組參與者中均廣泛分布。
4組參與者黑質中存在tau聚集體的神經元的對比
這表明， tau病理存在於黑質紋狀體變性的發展過程中，尤其是早期階段和不存在路易病理的情況下。
接下來，研究人員想要證明，tau病理並不是隨便出現的，它可能介導了PD相關黑質紋狀體中多巴胺能神經元的遺失。他們發現，NMD、MMD、MMD-LB和PD組沒有tau聚集體的TH陽性黑質神經元沒有顯著差異，而 具有tau聚集體的MMD、MMD-LB和PD組的TH陽性黑質神經元明顯減少，相比NMD組分別減少了70.83%、69.61%和70.88%。
這些數據說明，除了α-Syn外， tau也驅動了黑質神經元中TH的減少。
綜上所述，研究人員認為，tau病理積極參與了PD相關大腦黑質多巴胺能神經元退行性病變，獨立於α-Syn，甚至可以說，錯誤折疊的tau可能才是導致PD相關主要運動癥狀的「第一推手」，這一發現可能會改變PD研究、診斷和治療的重點。
參考文獻：
[1] Chu Y, Hirst W D, Federoff H J, et al. Nigrostriatal tau pathology in parkinsonism and Parkinson’s disease[J]. Brain, 2024, 147(2): 444-457.
