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說好的維生素B3（菸鹼酸）能抗炎降血脂呢？怎麽會增加心血管疾病（CVD）風險？
近期，克里夫蘭診所科學團隊在【自然·醫學】雜誌發文，研究者們對千余名心臟病患者進行了代謝組學分析， 發現菸鹼酸的兩種終末代謝產物2PY和4PY與主要不良心血管事件（MACE）發生有關。在不同的驗證佇列中，2PY/4PY水平高相較水平低者，MACE風險最多分別增加102%和99%。
進一步分析發現4PY會促進可溶性血管粘附分子1（sVCAM-1）表達、增加白細胞對血管內皮的粘附，透過炎癥相關機制增加CVD風險。
論文題圖
菸鹼酸是一種研究比較多的營養元素了。菸鹼酸是NAD合成的重要必需微量元素，成年人每日攝入需要達到15毫克，如果不足則可能帶來糙皮病等疾病。
在人類歷史上，也有因為菸鹼酸攝入不足而造成公共健康危機的時代，如今加工食品和快餐食品越來越多，人類因此吃下了更多的精制碳水，主要來自米面的菸鹼酸也不太缺了，甚至到了過剩的地步。
菸鹼酸也曾經是治療血脂異常的藥物。但是奇怪的是， 菸鹼酸雖然能夠有效降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL）和甘油三酯的水平、提高高密度脂蛋白膽固醇（HDL）水平，但是這卻不能轉化為CVD風險的降低 。近年發表在JACC上的一篇薈萃分析甚至發現，菸鹼酸補充劑會增加全因死亡風險。
「菸鹼酸悖論」讓人們意識到，菸鹼酸對心血管疾病事件有著復雜的影響，可能是獨立於膽固醇的。
膳食菸鹼酸在人體內的主要代謝途徑
為了尋找背後的機制，研究者們對1162名心臟病患者進行了代謝組學分析，試圖尋找在傳統CVD風險因素之外的幹擾因子。
分析中，研究者發現一種結構未知的物質與MACE發生風險增加最多有關。這種物質質荷比m/z為153.0656Da，元素組成C 7 H 9 O 2 N 2 。
結合代謝途徑分析，研究者發現菸鹼酸/NAD代謝與其聯系緊密，猜測它的真身應該是菸鹼酸的兩種代謝物2PY和4PY的混合物。這兩種代謝物被研究得並不深入，生物活性如何也不甚清楚。
針對這兩種物質，研究者分別在兩個驗證佇列中進行了分析，發現迴圈中2PY和4PY水平較高的參與者具有更高的MACE風險。 兩個佇列中，將2PY/4PY水平按照4分位分組，最高組較最低組MACE分別增加64%、102%，89%、99%。
4PY水平高於MACE風險增加有關
透過GWAS，研究者發現，2PY和4PY分別與兩個變體有關，rs10496731和rs6430553。巧的是，這兩個變體都位於2號染色體的 ACMSD 基因內。順著基因繼續分析，研究者找到了幾種蛋白質和代謝物，其中就包括 血管粘附分子1（VCAM-1） 。
VCAM-1是血管炎癥和動脈粥樣硬化形成的重要參與者之一。在驗證佇列中，研究者也發現 sVCAM-1與MACE風險之間存在聯系，以及sVCAM-1與迴圈PY2/PY4水平有關。
研究者在小鼠體內進行了實驗，發現4PY能夠促進主動脈內皮細胞上的VCAM-1表達，並增加了白細胞對血管壁的粘附。 2PY並未表現出類似的功能。
血管炎癥是心血管疾病的重要部份，有臨床試驗證實抑制炎癥能夠有效降低CVD事件風險。血管炎癥中，VCAM-1的存在是必要的，動物實驗中也證實敲低VACM-1能夠保護動物免遭動脈粥樣硬化。
這項研究一定程度上為「菸鹼酸悖論」給出了解答，但還不足以代表長期4PY升高對疾病表型的影響。後續還需要更多研究來探索菸鹼酸/NAD補充劑、4PY與CVD之間的關系。
參考資料：
[1]https://www.nature.com/articles/s41591-023-02793-8
本文作者丨代絲雨
