致敬2024年兩位諾獎得主：甘坐「冷板凳」，一朝諾獎天下知

2024-10-10科學

2024年諾貝爾生理或醫學獎得主維克多·安布羅斯和加利·魯弗肯

導讀：今年的諾貝爾獎再次將聚光燈投向了生命科學領域，表彰了兩位在基因調控基本原理方面有卓越發現的科學家——安布羅斯和魯弗肯，他們發現了microRNA。

這一發現不僅揭示了生命體如何精準地控制基因表現，從而塑造出復雜多樣的生物形態和功能，更為我們理解生命本質、探索疾病治療的新途徑提供了寶貴的線索。

深究科學 | 撰文

兩位miRNA發現者被授予諾獎

10月7日台北時間，2024年諾貝爾生理或醫學獎揭曉，獎項授予維克多·安布羅斯（Victor Ambros）和加利·魯弗肯（Gary Ruvkun）兩位學者，他們因發現微小核糖核酸（miRNA）及其在轉錄後基因調控中的作用而獲獎。這一發現對於理解基因表現調控機制具有重要意義，也為疾病的治療提供了新的思路。

事實上，遺傳資訊就像一本精密的劇本，從DNA轉錄成信使RNA（mRNA），再經由細胞內的蛋白質生產機器，將遺傳指令轉化為實實在在的蛋白質。這一過程，自20世紀中葉以來，已被多項基礎科學發現所揭示。

然而，盡管所有細胞都攜帶著相同的DNA遺傳資訊，我們的器官和組織卻由多種不同類別的細胞構成，它們各自表達著獨特的蛋白質組合。這一奇妙的現象，正是基因活性調控的傑作。

基因活性調控確保了每個特定類別的細胞都能啟用正確的基因集，從而執行其特定的功能。如肌肉細胞、腸細胞和不同類別的神經細胞，正是透過這一機制，才能各司其職，共同維持著生命體的正常運轉。

此外，基因活性還需不斷微調，以適應我們體內和外界環境的不斷變化。一旦這一調控機制出現偏差，就可能引發嚴重的疾病，如癌癥、糖尿病或自身免疫性疾病。因此，理解基因活性的調控機制，一直是數十年來科學研究的重要目標。

早在20世紀60年代，科學家就發現了一種名為轉錄因子的特殊蛋白質，它們能夠結合到DNA的特定區域，透過決定哪些mRNA被生產出來，從而控制遺傳資訊的流動。自那時以來，科學家已經發現了數千種轉錄因子，並一度認為基因調控的主要原理已經得到解決。

然而，1993年安布羅斯和魯弗肯發表了一項顛覆性的發現——miRNA，隨即開啟了一個全新的領域。當時安布羅斯和魯弗肯對不同細胞類別如何發育充滿了興趣，在他們的不斷努力何探索中，最終發現了miRNA。這是一種全新的miRNA分子類別別，這些分子在基因調控過程中扮演著重要的角色，不僅揭示了一個全新的基因調控原則，更證明了這一原則對於多細胞生物，包括人類在內的生命體系，具有重大的意義。

獲獎後，維克多與夫人的合影

如今，我們知道人類基因組中編碼著超過1000多種miRNA。這些微小的分子，以其獨特的方式，在基因調控的舞台上大放異彩，它們透過復雜的相互作用網絡，精確地調控著基因的表達，從而影響著生物體的發育和功能。

從研究小線蟲到發現miRNA後，兩位學者被冷落了7年

20世紀80年代末，安布羅斯和魯弗肯是H. Robert Horvitz實驗室的博士後研究員。Horvitz後來於2002年與Sydney Brenner和John E. Sulston共同獲得了諾貝爾獎。Horvitz利用線蟲作為研究物件，揭示了器官發育和細胞程式化死亡是如何受基因調控的。

也正受到導師的影響，在這個實驗室裏，安布羅斯和魯弗肯研究了一種看似不起眼的1毫米長的秀麗隱桿線蟲（C. elegans），這種蟲子盡管體型微小，卻擁有許多與更大、更復雜的動物體內相同的專門細胞類別，如神經細胞和肌肉細胞，此外它具有壽命短、易於控制生長條件、通體透明、體細胞數目恒定且特定細胞位置固定等優點，使其成為研究個體發生、發育生物學、遺傳學以及神經生物學的理想模型。

安布羅斯和魯弗肯對控制不同遺傳程式啟用時間的基因非常感興趣，這些基因確保了各種細胞類別在正確的時間發育。他們研究了兩種突變體線蟲——lin-4和lin-14，這兩種線蟲在發育過程中遺傳程式的啟用時間上存在缺陷。他們希望能辨識出突變的基因並了解其功能。

在此前的研究中，安布羅斯已經證明lin-4基因似乎是lin-14基因的負調節因子。然而，lin-14活性是如何被阻斷的，當時仍不得而知。安布羅斯和魯弗肯對這些突變體及其潛在關系產生了濃厚興趣，並著手解開這些謎團。

離開Horvitz實驗室之後，安布羅斯在哈佛大學新建的實驗室裏對lin-4突變體進行了深入分析。透過系統的基因作圖，他成功複制了lin-4基因，並有了意外的發現。lin-4基因產生了一種異常短的RNA分子，這種分子缺乏編碼蛋白質的程式碼。這些令人驚訝的結果表明，來自lin-4這種小分子RNA負責抑制lin-14。那麽，這是如何工作的呢？

與此同時，魯弗肯在麻省總醫院和哈佛醫學院新建的實驗室裏，他研究了lin-14基因的調控機制。與當時已知的基因調控機制不同，魯弗肯發現並不是lin-14的mRNA產生被lin-4所抑制，調控似乎發生在基因表現過程的後期階段，即透過關閉蛋白質生產來實作。實驗還揭示了lin-14 mRNA中一段對於lin-4抑制其活性所必需的序列。

安布羅斯和魯弗肯比較了他們的發現，並共同探索，從而取得了突破性進展。他們發現，短的lin-4序列與lin-14 mRNA關鍵段中的互補序列相匹配。他們進一步實驗證明，lin-4 miRNA透過與lin-14 mRNA中的互補序列結合，從而關閉了lin-14，阻斷了lin-14蛋白質的產生，接著他們發現了一種新的基因調控原理，這種原理是由一種以前未知的RNA類別——miRNA介導的。這一結果於1993年在【細胞】雜誌上發表了兩篇文章。

然而，這一發表的結果最初在科學界幾乎沒有得到回應。盡管結果很有趣，但這種不尋常的基因調控機制被認為只是秀麗隱桿線蟲的一種特性，可能與人類和其他更復雜的動物無關。

這種看法在2000年發生了改變，當時魯弗肯的研究小組發表了他們發現的另一種由let-7基因編碼的miRNA。與lin-4不同，let-7基因在整個動物界中高度保守。這篇文章引起了極大的興趣，在接下來的幾年裏，人們發現了數百種不同的miRNA。如今，我們知道人類體內有超過一千種不同的miRNA基因，並且miRNA介導的基因調控在多細胞生物中是普遍存在的。

miRNA如何進行基因調控

miRNA是一類重要的非編碼RNA分子，在基因表現調控中發揮著不可替代的作用。它們透過復雜的調控機制和精細的調控網絡，實作對細胞生長、發育和疾病行程的精確控制。

miRNA的生物合成是一個復雜而精確的過程，它始於細胞核內的轉錄過程，主要包括編碼作用和非編碼作用兩種路徑。在編碼作用中，miRNA的結構被編碼在RNA聚合酶II轉錄的pri-miRNA中，經過加工形成預miRNA，再轉運至細胞質中，透過核酸酶和Dicer酶的剪下作用，最終生成成熟的miRNA。而在非編碼作用中，miRNA序列則存在於非編碼RNA的內含子或外顯子區域，透過內含子剪下或外顯子剪下的方式產生成熟miRNA。

很顯然，沒有miRNA的參與，細胞與組織無法正常發育。一旦miRNA的調控出現異常，便可能引發癌癥等嚴重疾病。編碼miRNA的基因發生突變，已在人類中導致先天性聽力損失、眼部及骨骼疾病等多種病癥。

此外，miRNA生產過程中的一種關鍵蛋白質發生突變，還會引發DICER1症候群，這是一種罕見但嚴重的疾病，與多種器官和組織的癌癥密切相關。

隨著研究的不斷深入和技術的不斷發展，我們有望對miRNA的調控機制和調控方式有更全面的認識，並探索出更多的針對性調控策略，為生命科學研究和醫學治療開辟新的篇章。

兩位諾獎得主簡介

安布羅斯是一位備受尊敬的美國發育生物學家，他於1953年出生於美國紐咸西州的漢諾威，1979年獲得麻省理工學院（MIT）博士學位，1979年至1985年，安布羅斯在麻省理工學院進行博士後研究，期間積累了豐富的科研經驗和專業知識。

1985年，他成為哈佛大學的主要研究員，開始獨立領導科研專案，並在該領域取得了顯著的成果。並在1992年至2007年期間擔任達特茅斯醫學院的教授。如今，他是麻省大學醫學院自然科學領域的西爾弗曼教授。值得一體的是，一位華人學者Roselind Lee當年在安布羅斯實驗室讀博，參與了安布羅斯早年對miRNA幾乎所有的重要發現，後來這位優秀的學生，與安布羅斯喜結連理，成為名正言順的「科研贏家」。