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朋友們，從現在開始，我們抗炎的理由又多了一個。
今天，由 杜克-新加坡國立大學醫學院Stuart A. Cook和Anissa A. Widjaja 領銜的研究團隊，在頂級期刊【自然】發表一項重磅研究成果。
他們發現， 促炎因子IL-11是影響哺乳動物健康壽命和壽命的關鍵因子。隨著年齡的增長，IL-11的水平會逐漸增加，而敲除編碼IL-11的基因或抑制IL-11的活性，可以將小鼠的中位壽命延長25% [1]。
除此之外， 抑制IL-11的活性還可以逆轉多種器官的組織纖維化，增加肌肉質素和棕色脂肪含量，降低血脂水平糊癌癥發生率，改善肝臟/葡萄糖代謝狀況和虛弱評分等 [1]。簡單來說，抑制IL-11可以全面緩解衰老。
▲ 論文首頁截圖
說起來，Cook團隊發現IL-11與衰老之間的關系，其實是個意外。
Stuart A. Cook是一名心臟病學專家，心血管纖維化是他的重要研究方向。2017年，Cook團隊取得重大突破，他們透過大規模篩選，終於 找到了心血管纖維化的關鍵因子——促炎的IL-11 [2]。這項研究成果也發表在【自然】雜誌上，Anissa A. Widjaja當時也是並列第一作者。
這一發現讓Widjaja對IL-11產生了濃厚的興趣，因此她在好奇心的驅使之下，檢測了實驗室另一批組織樣本的IL-11水平；在分析數據時，Widjaja註意到 IL-11的水平隨著年齡的增長而增加 [3]。顯然，IL-11似乎與年齡或者說衰老程度有關。這一發現讓Widjaja喜出望外，也促使她開啟了這項長達7年的研究。
▲ 論文共同第一作者和共同通訊作者Anissa A. Widjaja
（圖源：Duke-NUS Medical School）
在開始研究之前，Widjaja先提出了一個假設： 促炎因子IL-11可能會促進與年齡相關的疾病，並與壽命縮短有關。
在研究的一開始，她們先檢測了小鼠肝臟、內臟性腺白色脂肪組織（vWAT）和骨骼肌（腓腸肌）中IL-11的表達情況，發現 IL-11在三個組織中的表達均隨年齡的增長而逐漸增加。
▲ IL-11的表達水平與年齡之間的關系
隨後，她們基於野生小鼠和IL-11受體缺失小鼠（ Il11ra1 -/- ）模型，探索了IL-11訊號通路與衰老之間的關系。
很顯然，在野生型老齡小鼠（110周）組織中，經典衰老標誌物p16和p21的水平升高，磷酸化的p-ERK、p-p90RSK、p-mTOR、p-p70S6K、p-S6RP和p-LKB1等增加，以及p-AMPK減少。相比之下，上述衰老標誌物和蛋白的磷酸化水平，在老齡IL-11受體缺失小鼠和年輕野生型小鼠（10周）之間相似。
不難看出， IL-11受體缺失小鼠即使在進入老齡階段之後，狀態還是偏向於年輕小鼠。
▲ 衰老相關標誌物差異
在IL-11受體缺失小鼠的身上，Widjaja和她的同事還觀察到了 體重下降，肌肉增加，vWAT減少，肝臟甘油三酯水平較低、促炎癥基因和脂肪酸合成基因表現下降，肝臟和腓腸肌的端粒長度更長、線粒體DNA（mtDNA）拷貝數更多等特征 。
以上結果說明，至少在小鼠身上，IL-11這個促炎因子與衰老密切相關；而阻斷IL-11這條通路，可以改善老年小鼠的代謝和衰老標誌物。
那麽在人細胞中，IL-11是不是也有類似的效果呢？
Widjaja開始用IL-11處理人成纖維細胞或肝細胞，並觀察到衰老相關的標誌物增加、與衰老相關的分泌表型因子數量也增加，而且這些因子大多受IL-11訊號調控。基於抗IL-11受體（IL11RA）抗體（X209）的研究也發現，上述變化都是依賴於IL-11的。
這說明， 人體內IL-11也會誘導衰老。
▲ IL-11與人細胞衰老之間的關系
在研究的最後，Widjaja和她的同事用兩種方法測試了阻斷IL-11訊號對衰老的影響。一種是直接敲除小鼠體內編碼IL-11的基因，構建 Il11 -/- 小鼠模型；另一種是用抗IL-11抗體X203處理。
基於 Il11 -/- 小鼠模型的研究結果與前面 Il11ra1 -/- 小鼠模型基本類似，我們這裏就不做過多介紹了，感興趣的朋友，可以去看看原文（論文是開源的，免費看）。
咱們重點來看看抗IL-11抗體X203處理的結果，畢竟這個更有轉化到臨床的希望。X203處理組的小鼠在75周齡的時候開始接受治療，連續治療25周，在小鼠長到100周的時候比較差異。
與對照組小鼠相比， X203治療組小鼠體重逐漸減輕，脂肪量減少，葡萄糖代謝改善，虛弱評分沒有惡化，肌肉強度增強，血清膽固醇、甘油三酯和IL-6水平下降，肝損傷指標、肝甘油三酯含量和肝臟質素指數有所改善或下降，肌肉質素增加，白色脂肪減少，棕色脂肪增加，各器官的組織纖維化發生了逆轉。
▲ 抗IL-11抗體治療帶來的一系列變化
最後，咱們再來看看最重要的結果，阻斷IL-11訊號通路對小鼠壽命的影響。
敲除IL-11編碼基因小鼠的結果，我們就不看了，單看抗IL-11抗體X203處理的數據。
如果不區分性別的的話， 接受抗IL-11抗體治療的小鼠壽命明顯更長（中位壽命：對照組，120.9周；X203，155.6周），延長了28.7%。分開來看的話，雌性小鼠的壽命延長了25%（中位數壽命：對照組，117.1周；X203，146.4周）；雄性小鼠的壽命延長了22.5%（中位數壽命：對照組，130.3周；X203，159.6周） 。
抗IL-11抗體的延壽效果
值得註意的是，在這些小鼠們死亡之後，Widjaja和她的同事還解剖了所有的小鼠，發現 接受抗IL-11抗體治療的小鼠癌癥發生率也顯著下降（61.1% vs 15.8%，P=0.0013）。
總的來說，Stuart A. Cook和Anissa A. Widjaja團隊的這項研究成果，首次證實IL-11在哺乳動物的衰老過程中發揮這重要的作用， 阻斷IL-11訊號通路，可以全面緩解衰老及相關表型，並將小鼠的中位壽命延長20%以上 。
據了解， 抗IL-11抗體目前正處於臨床研究階段 ，用於治療纖維性炎癥相關的疾病。或許，基於這些臨床研究數據，可以一窺抗IL-11抗體的抗衰效果。
參考文獻：
[1].Widjaja, A.A., Lim, WW., Viswanathan, S. et al. Inhibition of IL-11 signalling extends mammalian healthspan and lifespan. Nature. 2024. doi:10.1038/s41586-024-07701-9
[2].Schafer S, Viswanathan S, Widjaja AA, et al. IL-11 is a crucial determinant of cardiovascular fibrosis. Nature. 2017;552(7683):110-115. doi:10.1038/nature24676
[3].https://www.duke-nus.edu.sg/allnews/duke-nus-breakthrough-advances-quest-to-slow-ageing
本文作者丨BioTalker
