撰文：丁欣田，陳淳，趙恒，戴彬，葉磊，宋濤，黃帥，王嘉，尤濤
脊髓損傷是中樞神經系統嚴重的創傷性疾患[1, 2]，發病率呈逐年現遞增的趨勢，但迄今仍缺乏有效的治療方法[3, 4]。脊髓損傷可分為原發性和繼發性損傷兩個階段，其中原發性損傷是不可防治的，而繼發性損傷是可防治的。原發性損傷可導致細胞因子的大量釋放，引起級聯炎癥反應，導致脊髓損傷加重。調控繼發性炎癥，可打破惡性迴圈，成為治療脊髓損傷方向之一。PTPN11基因編碼的蛋白酪胺酸磷酸酶（Src homology 2-containing protein tyrosine phosphatase 2，SHP2）可透過去磷酸化作用調節多種訊號通路的活性，在免疫炎癥中參與了多個關鍵的訊號通路[5]。SHP2可介導腫瘤壞死因子和白細胞介素1等，影響炎癥反應的發生和發展[6]。SHP2也參與Toll樣受體訊號通路中炎癥介質的產生和炎癥反應的調節[7]。但SHP2在脊髓損傷的免疫炎癥微環境中的作用尚未見報道。
來自中國科學技術大學附屬第一醫院尤濤團隊在【中國神經再生研究（英文版）】（Neural Regeneration Research）上發表了題為「 Inhibiting SHP2 reduces glycolysis, promotes microglial M1 polarization, and alleviates secondary inflammation following spinal cord injury in a mouse model 」的研究，發現SHP2可透過能量代謝，促進小膠質細胞的糖解作用，介導中樞神經系統常駐免疫細胞-小膠質細胞的亞型，從而調控脊髓損傷的繼發性炎癥以及神經元損害的病理過程。進一步體內外實驗均表明，抑制SHP2可降低脊髓損傷的炎癥水平，促進損傷後的運動功能恢復。SHP2的異位抑制劑NSC87877能顯著減輕脊髓損傷繼發性炎癥，有利於脊髓功能的恢復。這一發現提示SHP2介導小膠質細胞亞型轉變是調控脊髓繼發性炎癥的新機制，而抑制SHP2是脊髓損傷治療新的策略。
小膠質細胞的啟用，是脊髓繼發性損傷炎癥的標誌[8, 9]，與脊髓損傷的功能恢復密切相關。尤濤等首先發現SHP2與脊髓損傷的病理行程密切相關，且高表達於損傷區域的小膠質細胞中（ 圖1 ）；隨後證實，以siRNA及SHP2抑制劑抑制SHP2表達可抑制由脂多糖誘導的小膠質細胞炎癥（ 圖2 ）。敲低SHP2可抑制脊髓損傷小鼠的炎癥水平，且其運動功能恢復得更快（ 圖3 ）。這些證明SHP2可能透過介導小膠質細胞的炎性啟用，加重了脊髓損傷損害。
圖1 SHP2在小鼠脊髓損傷組織和脂多糖誘導的小膠質細胞中的表達
圖2下調SHP2可減輕小膠質細胞及巨噬細胞炎癥反應
圖3 SHP2可調節脊髓損傷後的免疫炎癥微環境進而影響脊髓損傷後功能恢復
小膠質細胞的啟用在組織損傷修復過程中是一把雙刃劍[9, 10]。過度活化的M1型小膠質細胞經常釋放大量的促炎介質，進一步加重了對組織細胞的損傷；另一方面，活化的M2型小膠質細胞可吞咽和清除細胞碎片，釋放營養因子[11, 12]，調節炎癥反應有利於損傷修復。體外實驗使用SHP2抑制劑後，脂多糖誘導的小膠質細胞的M1表型標記物CD86下降，M2表型標記物CD163升高，說明SHP2的下調能促進小膠質細胞M2型極化，抑制M1型極化（ 圖4 ）。此外，共培養實驗評估了SHP2抑制劑處理的小膠質細胞對神經元細胞的影響。結果表明，SHP2抑制劑可減少小膠質細胞炎癥引起的神經元雕亡（ 圖5 ）。可見SHP2透過調節小膠質細胞的活化亞型，幹預神經元的命運，影響脊髓損傷。
圖4 SHP2可透過調控小膠質細胞的糖解作用/氧化磷酸化，介導炎癥表型
圖5 抑制SHP2可透過小膠質細胞間接的減少脊髓損傷神經元的雕亡
小膠質細胞極化與代謝重編程，特別是糖解作用有著錯綜復雜的聯系[13]。與促炎反應相關的小膠質細胞，即使在常氧條件下，也表現出對糖解作用代謝的依賴性增加，這種現象被稱為「有氧糖解作用」或「瓦伯格效應（Warburg effect）」。這種糖解作用轉移支持ATP的快速產生，並為生物合成途徑提供中間體，從而促進M1小膠質細胞的炎癥表型。另一方面，與抗炎相關的M2小膠質細胞和組織修復功能相關，主要依賴於氧化磷酸化來滿足其能量需求。研究利用糖解作用及氧化磷酸化抑制劑寡黴素、2-去氧-D-葡萄糖探討了SHP2對小膠質細胞BV2糖代謝的影響，以及糖代謝對小膠質細胞極化的影響。體外實驗驗證了小膠質細胞/巨噬細胞M1極化主要是透過糖解作用途徑來進行產能，而抑制糖解作用之後，小膠質細胞炎癥相關指標下降（ 圖5 ）。這與現在的大多數觀點高度一致。下調SHP2後能量代謝的產生開始向氧化磷酸化傾斜，抑制了小膠質細胞的糖解作用，促進了氧化磷酸化，從產生相應的極化亞型。而實驗也發現抑制糖解作用和氧化磷酸化的通路並不會對SHP2產生很大的影響，這可能是因為SHP2是能量代謝的上遊靶點。
綜上所述，SHP2可透過能量代謝，促進糖解作用，介導小膠質細胞的活化亞型，從而調控脊髓損傷後的繼發性炎癥，以及神經元損害的病理過程。抑制SHP2降低脊髓損傷小鼠的炎癥水平，促進損傷後的功能恢復。因此，抑制SHP2可能是一個很有前途的治療脊髓損傷的新方法，特別是越來越多SHP2異位抑制劑研發的興起為脊髓損傷的治療展現美好的前景。
當然，脊髓損傷微環境的變化極其復雜，炎癥和細胞相互作用的體外模型顯然不能完全模擬脊髓損傷後微環境的變化。SHP2的表達增加可能會引起復雜的負反饋抑制，而負反饋效應會影響SHP2更好地發揮其功能作用。此外，目前SHP2抑制劑仍然處於臨床前期階段，生物毒性、細胞靶向性仍需進一步研究，其套用於脊髓損傷臨床治療還需要更加深入的研究。
原文連結： https://doi.org/10.4103/NRR.NRR-D-23-01925
參考文獻
[1] Mothe AJ, Tator CH. Advances in stem cell therapy for spinal cord injury. J Clin Invest. 2012;122(11):3824-3834.
[2] Nakamura M, Okano H. Cell transplantation therapies for spinal cord injury focusing on induced pluripotent stem cells. Cell Res. 2013;23(1):70-80.
[3] Courtine G, Sofroniew MV. Spinal cord repair: advances in biology and technology. Nat Med. 2019;25(6):898-908.
[4] Hutson TH, Di Giovanni S. The translational landscape in spinal cord injury: focus on neuroplasticity and regeneration. Nat Rev Neurol. 2019;15(12):732-745.
[5] Song Z, Wang M, Ge Y, et al. Tyrosine phosphatase SHP2 inhibitors in tumor-targeted therapies. Acta Pharm Sin B. 2021;11(1):13-29.
[6] Howard CJ, Hope JC, Stephens SA, et al. Co-stimulation and modulation of the ensuing immune response. Vet Immunol Immunopathol. 2002;87(3-4):123-130.
[7] O'neill LA. When signaling pathways collide: positive and negative regulation of toll-like receptor signal transduction. Immunity. 2008;29(1):12-20.
[8] Cowan M, Petri WA, Jr. Microglia: immune regulators of neurodevelopment. Front Immunol. 2018;9:2576.
[9] Devanney NA, Stewart AN, Gensel JC. Microglia and macrophage metabolism in CNS injury and disease: The role of immunometabolism in neurodegeneration and neurotrauma. Exp Neurol. 2020;329:113310.
[10] Hu X, Leak RK, Shi Y, et al. Microglial and macrophage polarization—new prospects for brain repair. Nat Rev Neurol. 2015;11(1):56-64.
[11] Gensel JC, Nakamura S, Guan Z, et al. Macrophages promote axon regeneration with concurrent neurotoxicity. J Neurosci. 2009;29(12):3956-3968.
[12] Lourbopoulos A, Ertürk A, Hellal F. Microglia in action: how aging and injury can change the brain's guardians. Front Cell Neurosci. 2015;9:54.
[13] Yu H, Chang Q, Sun T, et al. Metabolic reprogramming and polarization of microglia in Parkinson's disease: Role of inflammasome and iron. Ageing Res Rev. 2023;90:102032.
文章摘要： 減輕繼發性炎癥反應是治療脊髓損傷方向之一，而小膠質細胞可參與繼發性炎癥反應。PTPN11基因編碼的蛋白酪胺酸磷酸酶（SHP2）在體內中廣泛表達，並透過多種機制參與炎癥反應，因而被認為是治療炎癥相關疾病的潛在靶點，但其在脊髓損傷繼發性炎癥反應中的作用尚未見報道。此次實驗發現SHP2可在脊髓損傷部位小膠質細胞中大量表達。在脂多糖誘導的小膠質細胞炎癥模型中，以siRNA及SHP2抑制劑抑制SHP2表達可減輕小膠質細胞的炎癥反應。值得註意的是，SHP2抑制劑治療的脊髓損傷小鼠，其後肢功能顯著改善且膀胱殘余尿量減少。而後在體外實驗中，在脂多糖誘導小膠質細胞中，以SHP2抑制劑抑制SHP2表達，可促進小膠質細胞M2型極化，抑制M1型極化。最後以共培養實驗評估了SHP2抑制劑處理的小膠質細胞對神經元細胞的影響，結果顯示，小膠質細胞產生的炎癥因子可導致神經元雕亡，而抑制SHP2表達可減輕上述影響。總之，SHP2可透過介導小膠質細胞的活化亞型，調控脊髓損傷後的繼發性炎癥以及神經元損害的病理過程。而抑制SHP2可減輕脊髓損傷小鼠的炎癥反應，促進損傷後的功能恢復。
文章關鍵詞： 脊髓損傷；糖解作用；SHP2；小膠質細胞；極化；炎癥反應；神經元；細胞雕亡
文章來源： Ding X, Chen C, Zhao H, Dai B, Ye L, Song T, Huang S, Wang J, You T (2025) Inhibiting SHP2 reduces glycolysis, promotes microglial M1 polarization, and alleviates secondary inflammation following spinal cord injury in a mouse model. Neural Regen Res 20(3):858-872.
