新晉全球「藥王」、明星PD-1抗癌藥Keytruda2023年營收250.11億美元。再看國內，部份PD-（L）1的增長速度也頗為亮眼，多家擁有PD-（L）1的創新藥企營收喜人。從國內各家企業的公開資訊來看，國產PD-（L）1在國內新增適應癥和「出海」全球的步伐均在繼續，而臨床上的認識也越來越深、運用不斷擴充套件。據弗若斯特沙利文報告，全球PD-（L）1單抗市場規模在2026年將達到613億美元，中國市場規模在2026年將達到381億元人民幣。
營收
2023年收入上漲，然PD-（L）1 仍是「內卷之王」
截至2023年底，共有16款PD-（L）1產品在國內獲批上市，4款為進口產品，12款為國內自研產品。其中，百濟神州、信達、恒瑞、君實4家創新藥企的4款國產PD-（L）1被納入醫保目錄。
「內卷之王」，是業界對國內PD-（L）1市場的最大感受。即便在2023年，一些創新藥企的PD-（L）1收入還在上漲，但在越來越「內卷」的賽道，只會越來越擁擠，分得的蛋糕數量越來越不確定，這對藥企的商業化能力帶來巨大考驗。
2023年，百濟神州、信達生物、復宏漢霖等藥企營收增長，與PD-（L）1收入規模仍在上漲有關。其中，百濟神州替雷利珠單抗收入規模達到5.37億美元，成為「四小龍」（恒瑞醫藥、信達生物、百濟神州、君實生物）中的銷冠。信達生物的信迪利單抗收入規模也達到3.93億美元。據信達生物合作方禮來的財報數據，信迪利單抗全年銷售額為3.93億美元，約合人民幣28億元，同比增長34%。復宏漢霖2023年營業收入約53.949億元，其中PD-1斯魯利單抗全年收入11.198億元，同比大增230.2%。康方生物披露了PD-1/CTLA雙抗腫瘤藥卡度尼利單抗2023年市場銷售額達13.58億元，同比大增149%。樂普生物的普特利單抗在2023年銷售收入1.01億元。
但對非頭部玩家來說，管線單薄、PD-（L）1收入規模較小，生存空間和盈利能力受到擠壓。PD-L1恩沃利單抗是思路迪唯一的收入來源，2023年該產品收入為6.34億元，較2022年收入增長11.9%，成績並不亮眼。
「出海」
中國創新PD-（L）1不斷傳出喜訊
業內人士認為，國內PD-（L）1賽道擁擠。一方面，國內生物醫藥快速發展，PD-（L）1的競爭對手在不斷增多；另一方面，國內創新藥在被納入醫保後，面臨著較大的價格壓力，年均治療費用不斷壓低。要破解「內卷」局面，尋求差異化創新和尋求海外市場增量已成為必然選擇。從去年開始，國產創新藥授權「出海」進入新階段，多款產品成績孰好孰壞？
近日，百濟神州宣布歐盟委員會已批準替雷利珠單抗用於三項非小細胞肺癌（NSCLC）適應癥的一線及二線治療，這是替雷利珠單抗在歐盟地區獲得的第二項批準，其食道癌領域適應癥已先後於2023年9月在歐盟獲批，並於2024年3月獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）批準上市。替雷利珠單抗是國內PD-（L）1領域首個「出海」的產品。
百濟神州2023年財報顯示，其PD-1替雷利珠單抗的營業收入為38.06億元，同比增長33.1%，貢獻了公司2023年21.85%的營收。年報中顯示，按地區分，百濟神州境外收入為96.22億元，同比增長147.27%；而境內收入為78億元，同比增長37.46%。其境外收入已經高於境內收入，且境外收入增速明顯高於境內，百濟神州藥物「出海」的獲益不容小覷。
對君實生物來說，PD-1特瑞普利單抗是最核心的產品。君實生物日前釋出的2023年度業績報告顯示，特瑞普利單抗銷售收入9.19億元，較2022年增長約25%，在君實生物總營收中占比超60%。
特瑞普利單抗也啟動了「出海」。特瑞普利單抗是國內首個以PD-1為靶點的單抗藥物，於2018年12月在國內上市。2023年10月，特瑞普利單抗成功獲得FDA批準用於鼻咽癌治療,這也是國內首款在美上市的PD-1類藥物。2024年1月，特瑞普利單抗開始正式投入美國市場銷售。不過，鼻咽癌相比肺癌等大癌種屬於小適應癥。根據合作協定，君實生物可獲得該產品在美國市場年銷售凈額的20%分成。據君實生物海外合作夥伴Coherus估計，特瑞普利單抗在美國鼻咽癌適應癥的年銷售峰值約為2億美元。
恒瑞醫藥2023年財報提到，其自主研發的PD-1卡瑞立珠單抗聯合阿帕替尼治療晚期肝癌國際多中心Ⅲ期研究已達到主要研究終點，美國FDA已正式受理卡瑞立珠單抗的上市申請，目標審評日期為2024年5月31日。而此聯合療法在除大中華區和南韓以外的全球範圍內開發及商業化的獨家權利已有償特許給美國公司Elevar。
從國外早已上市的兩款PD-1藥物「K藥」和「O藥」所取得的成績來看，目前海外市場對於該類藥物的需求旺盛。萬聯證券投資顧問屈放表示，創新藥出海已初見成效，未來仍有較大空間，將會有更多企業「走出去」。
臨床
免疫治療PD-（L）1 運用場景不斷增加
「這10年來，肺癌診療快步發展，靶向治療和免疫治療起了很大作用。」廣東省胸部腫瘤防治研究會（GASTO）會長、中山大學腫瘤防治中心胸科王思愚教授日前在廣州召開的廣東省胸部腫瘤防治研究會（GASTO）第十屆會員大會暨胸部腫瘤多學科綜合治療策略研討會上對記者表示，對於晚期病人來說，靶向治療、免疫治療首先提高了5年生存率，達到30%。對於局部晚期的肺癌病人，原來要做手術但做不下來的，術前做新輔助靶向治療或新輔助免疫治療，讓病人的腫瘤縮小了再做手術，大概30%病人會出現病理性的完全緩解，其實這部份病人是可以少挨一刀的。
免疫治療也從原來只有PD-1，到現在還有PD-L1，國產的 PD-（L）1已有十幾款，很多都進了醫保，患者的經濟負擔呈指數級下降。他10年前接診的一位晚期肺癌患者，早年單次藥費就要4.8萬元，如今病人還在用藥，每次的藥費僅需2000元。
「在肺癌藥物不斷發展的今天，部份晚期肺癌甚至可以治愈，這完全打破了既往對晚期肺癌的認識。」王思愚稱，臨床發現，20%~30%的晚期非小細胞肺癌病人接受免疫治療和靶向治療半年或一年後病竈沒了。因此，現在越來越多醫生提出了「藥物假期」的理念，即用藥一段時間後，給病人一個假期，停止服用藥物，同時透過ctDNA定期檢測及影像學CT檢查，密切觀察疾病有無進展。
免疫治療還給食道癌治療帶來了裏程碑式的突破。2018年前後，中山大學附屬第一醫院胸外科主任程超教授團隊啟動了圍手術期「免疫+化療」的相關研究，是國內外啟動較早的中心之一。如今，越來越多中心的大量研究和數據驗證了該方案的有效性，其中一個指標如完全腫瘤緩解率大大增加，由化療的5%以下提高到25%以上，大部份腫瘤緩解率提高到70%以上。這意味著大多數食道癌患者接受該方案治療後，腫瘤明顯縮小，手術完整切除率更高，並行癥更少。他認為，圍手術期的「免疫+化療」治療研究，有望取代放化療的既往治療模式。而未來，這一方案對食道癌無病生存期（DFS）、總生存期（OS）的改變，還需要更多的研究數據來總結。
臨床運用的不斷擴大，意味著PD-（L）1的市場潛力得到進一步挖掘。
■新快報記者 梁瑜
