引言
1954年，心理学家Olds和 Milner 通过大鼠颅内自我刺激实验 （ICSS） 发现了大脑的奖赏系统，被视为现代神经科学的重要里程碑之一。该实验在大鼠的脑中植入电极，当大鼠通过按压杠杆获得特定脑区的电刺激时，它们会不懈地按压杠杆，甚至忽略进食和饮水等基本生理需求，展示了这些脑区与强烈的愉悦感密切相关。其中LS是产生奖赏效应最强烈的脑区。由于传统ICSS电刺激技术的限制，LS产生奖赏效应的精准细胞来源一直不清楚。
2024年7月2日，中国科学院深圳先进技术研究院脑认知与脑疾病研究所/深港脑科学创新研究院 朱英杰 团队在 Neuron 期刊上发表了题为 Cellular and circuit architecture of the lateral septum for reward processing 的研究论文。论 文详细描述了外侧隔核脑区（Lateral septum, LS）的单细胞转录图谱及其主要神经元类型的空间分布，并发现集中在腹侧亚区的雌激素1型受体阳性神经元（LS Esr1 ）通过激活腹侧被盖区（VTA）多巴胺神经元促进奖赏效应且在甲基苯丙胺成瘾中发挥重要作用。
朱英杰团队通过单细胞转录组测序和新型空间组学技术 （MiP-seq） ，揭示了LS脑区的转录图谱，鉴定了其主要神经细胞类型及空间分布。研究团队通过光遗传技术选择性地激活LS不同类型神经元，发现LS Esr1 神经元通过去抑制 （disinhibition） 的方式激活VTA的多巴胺神经元，促进了多巴胺在伏隔核 （NAc） 的释放，是产生奖赏效应的关键细胞类型。
VTA-NAc通路是经典奖赏系统的核心，以往研究表明，自然奖赏 （如美食和社交） 和毒品 （甲基苯丙胺等） 都可以增加 NAc 脑区的多巴胺水平。有意思的是，研究团队发现LS也接收VTA多巴胺神经元投射，并且LS的多巴胺释放只有在毒品 （甲基苯丙胺、阿片等） 刺激后才会增加，提示LS的多巴胺释放更能代表毒品奖赏的特征。与之对应的是，失活LS Esr1 神经元可以消除甲基苯丙胺的奖赏效应，而不影响美食和社交奖赏，从而为特异地干预毒品成瘾提供了新的环路和细胞靶点。
进一步研究发现，长期暴露于甲基苯丙胺后LS Esr1 神经元的兴奋性增加，其原因是HCN1离子通道的表达发生上调。特异性敲除LS Esr1 神经元的HCN1通道，小鼠仍能体验到甲基苯丙胺的奖赏效应，但其对甲基苯丙胺的行为敏化则被消除。这一结果提示HCN1通道在甲基苯丙胺成瘾的发生发展中具有重要作用。考虑到调控LS Esr1 神经元不影响自然奖赏，靶向该群神经元和HCN1通道的治疗策略有可能是解决毒品成瘾的重要方向之一。
研究示意图(Credit: Neuron )
参考文献
https://doi.org/10.1016/j.neuron.2024.06.004
责编 |探索君
排版|探索君
文章来源|「BioArt」
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