引言
自体免疫病（Autoimmune diseases） 是一类由免疫系统错误攻击自身组织或器官而导致的疾病，包括红斑狼疮（Lupus）和类风湿性关节炎（Rheumatoid arthritis）等。长期以来，科学家们一直对一个医学谜题感到困惑： 为什么女性比男性更易患自体免疫病？ 研究显示，大约80%的自体免疫病患者是女性，这一性别偏差的原因一直不甚明了。
2月1日Cell上的一项研究揭示了这一现象背后的潜在机制，提出一种
在女性的一半X染色体上发现但男性细胞中不存在的RNA和蛋白质混合物,可能是触发不必要免疫反应的原因
。
在大多数哺乳动物（包括人类）中，雄性细胞通常只含有一个X染色体，而雌性细胞则携带两个。为了平衡X染色体上基因的表达量，雌性细胞中的一个X染色体会经历一种称为
X染色体失活（X-chromosome inactivation）
的过程。这个过程涉及长链RNA分子XIST的卷绕，吸引数十种蛋白质形成复合物，有效地「封口」染色体内的基因。
尽管X染色体失活可以抑制大部分基因的活动，但仍有一些基因能够逃避这一机制，这些「逃逸」基因被认为是某些自体免疫病背后的关键因素。此外，
2023年的研究发现，XIST分子本身也能引发炎症性免疫反应
，但这并不是整个故事的全部。
XIST RNA（X-Inactive Specific Transcript）是X染色体失活过程中的关键分子
。它是一种长链非编码RNA，能够覆盖需要失活的X染色体，吸引蛋白质形成复合物，从而促进该染色体上大多数基因的沉默。XIST RNA的正确表达和功能对于维持基因表达的性别平衡至关重要。
斯坦福大学医学院（Stanford University School of Medicine）的皮肤病学家和分子遗传学家Howard Chang教授及其同事的研究发现，
与XIST相互作用的许多蛋白质成为了错误定向的免疫分子——自身抗体（autoantibodies）的目标
。这些自身抗体会攻击组织和器官，导致自体免疫疾病特有的慢性炎症和损伤。
为了测试这一想法，Chang及其团队
在不通常表达XIST的雄性小鼠中进行了基因工程修改，使它们能够产生一种虽不沉默基因表达但能形成特征性RNA-蛋白复合物的XIST形式
。在这些小鼠中诱发类似红斑狼疮的疾病后，发现表达XIST的动物比那些不表达的动物具有更高的自身抗体水平，其免疫细胞也表现出更高的警觉性，显示出更倾向于自体免疫攻击的迹象，并且它们展示了更广泛的组织损伤。
蛋白质-RNA复合物遮蔽了一些X染色体的拷贝 （Credit: Lennart Nilsson, TT/Science Photo Library ）
这项研究不仅为理解女性更易患自体免疫病的原因提供了新的视角，还为开发新的诊断和治疗策略提供了可能性
。例如，针对这些自身抗体的诊断测试可能帮助临床医生检测和监控各种自体免疫疾病。
参考文献
Dou, D. R. et al. Cell https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.12.037 (2024).
Crawford, J. D. et al. JCI Insight 8, e169344 (2023).
责编 |探索君
排版|探索君
End
