法国国家心血管研究中心 (CNIC)的研究人员已将由血液干细胞获得性突变引起的克隆性造血确定为动脉粥样硬化的新风险因素，阐明了这些突变是导致该疾病的原因，而不是由该疾病引起的。此外，他们还提出使用古老的抗炎药秋水仙碱作为缓解与 TET2 基因突变相关的心血管风险的潜在治疗方法。
一项新研究表明，与克隆造血相关的突变会增加受影响个体患动脉粥样硬化的风险，从而解决了医学界的长期争议。
除了高血压、高胆固醇、糖尿病、肥胖、吸烟和缺乏体育锻炼等已知的心血管疾病风险因素外，现在还必须考虑另一个因素：克隆性造血。这种由血液干细胞获得性突变引起的疾病已经与心血管事件风险增加有关。
然而，到目前为止，尚不确定克隆性造血是心血管疾病的原因还是结果。现在，一项由法国国家心血管研究中心 (CNIC)的研究人员在【自然医学】杂志上发表的新研究解决了这一关键争论，该研究将克隆性造血确立为动脉粥样硬化的新风险因素——动脉壁病变的形成是大多数心血管疾病的基础。
在发表于【欧洲心脏杂志】的第二项研究中，CNIC 科学家提出将古老的药物秋水仙碱作为个性化策略的核心，以减轻与TET2基因获得性突变相关的克隆性造血的影响。这些重要研究的结果将于今天在英国伦敦举行的欧洲心脏病学会会议上公布。
CNIC 研究人员的主要发现摘要。克隆造血和携带某些获得性突变的血细胞扩增代表了动脉粥样硬化和心血管疾病的新原因，而不是其后果。其中一些突变的影响可以通过植物衍生的抗炎药秋水仙碱减弱，为可能的个性化医疗策略奠定了基础。来源：CNIC
血细胞谱系的获得性突变：动脉粥样硬化的新病因
成年人每天会产生数十万个血细胞。如此高的细胞分裂率不可避免地会导致分裂细胞中DNA突变的积累。这些突变被称为体细胞突变，是后天获得的，而不是遗传的。「尽管大多数体细胞突变是无害的，但有些突变会给受影响的细胞带来竞争优势，使它们能够扩增并逐渐积累，产生突变血细胞的克隆群，这种现象被称为克隆造血，」自然医学研究负责人 José Javier Fuster 解释说，这项研究得到了 Caixa 基金会的支持。
这些突变已被提出作为心血管疾病的潜在风险因素；然而，这种关系的确切性质仍不清楚。正如 CNIC「动脉粥样硬化新机制」项目协调员 José Javier Fuster 博士所解释的那样，「一些早期研究表明，与克隆造血有关的体细胞突变直接导致心血管疾病，从而加速动脉粥样硬化的发展。另一方面，其他人提出，动脉粥样硬化通过增加血液干细胞的增殖并因此产生更高比例的突变血细胞来引起克隆造血。」
【自然医学】研究通过对 PESA-CNIC-Santander 研究数据的纵向分析，阐明了克隆性造血与动脉粥样硬化之间的关系。PESA（早期亚临床动脉粥样硬化的进展）是一项前瞻性研究，研究对象为 4000 多名外表看似健康的中年参与者，他们自 2010 年以来使用先进的成像技术定期接受检查，以检测无症状动脉粥样硬化的存在和进展。
CNIC 的共同作者发表在【欧洲心脏杂志】上的文章。从左到右：Marta Amorós Pérez、 Beatriz L. Ramos-Neble、Rosa Moro、Marian Zuriaga 和José Javier Fuster。来源：CNIC
PESA 是 CNIC 和桑坦德银行的一项合作计划。CNIC 总经理、PESA 研究首席研究员、【自然医学】研究的共同主要作者 Valentín Fuster 博士表示：「PESA 研究已经为我们了解心血管疾病做出了非常重要的贡献，其纵向性和独特性为开展这项有关克隆造血与动脉粥样硬化之间关系的重要研究提供了理想的框架 。 」
研究人员利用高灵敏度 DNA 测序技术检测血液样本中的体细胞突变，并评估 PESA 参与者中利用非侵入性成像技术检测到的动脉粥样硬化的存在和进展情况。「这项研究是一项多学科努力，涉及基础科学和心脏病学专家，以及 CNIC 生物信息学、基因组学和临床试验部门的专业技术专长。」José Javier Fuster 说。
研究结果清楚地表明，在研究开始时携带与克隆性造血相关的突变的参与者在随后的几年中更有可能患上动脉粥样硬化。另一方面，动脉粥样硬化的存在和程度对突变血细胞的扩增没有影响。「这些结果表明，突变有助于动脉粥样硬化的发展，但不是其结果，」共同第一作者 Miriam Díez-Díez 解释说。「然而，其他因素（例如遗传特征或生活方式）仍有可能调节克隆性造血的影响，未来的研究计划探讨这种可能性。」该研究的另一位共同第一作者 Beatriz L. Ramos-Neble 补充道。
该研究结果具有明确的临床意义，并确定了克隆性造血是一种心血管风险因素，与近几十年来研究的传统风险因素完全不同。这一新发现有望为预防心血管疾病的新策略的发展提供希望。「通过证明与克隆性造血相关的突变先于动脉粥样硬化并有助于其发展，我们的研究表明，阻断这些体细胞突变的影响可能有助于预防心血管疾病。」José Javier Fuster 博士声称，发表在【欧洲心脏杂志】上的第二项 CNIC 研究为此奠定了基础。
一种缓解新心血管危险因素的古老药物
与克隆性造血相关的最典型突变是影响TET2基因的突变。在 2017 年发表在【科学】杂志上的一项研究中，José Javier Fuster 博士的团队表明，TET2突变会加速动物模型中动脉粥样硬化的发展。在发表在【欧洲心脏杂志】上的新研究中，CNIC 团队与波士顿布罗德研究所的 Pradeep Natarajan 博士领导的团队合作表明， TET2突变对心血管健康的不利影响可以通过使用抗炎药物秋水仙碱治疗来缓解。
CNIC 团队证明，给TET2突变动物施用秋水仙碱可减缓动脉粥样硬化的发展速度，使其与未突变动物的速度相似。与此同时，布罗德研究所的科学家还证明，与未接受治疗的类似突变患者相比， TET2突变患者和接受过秋水仙碱治疗其他疾病的患者发生心肌梗死的风险较低。
含有秋水仙碱的植物制剂在传统医学中已有数千年使用历史，在现代医学中也用于治疗痛风等炎症性疾病。「秋水仙碱是一种非常便宜的药物，在世界各地都有供应，并且已获得欧洲药品管理局和美国 FDA 批准用于预防心血管疾病。因此，在TET2突变患者中，使用它来预防心血管疾病没有重大障碍。」在 CNIC 进行实验研究并担任【欧洲心脏杂志】研究第一作者的 María Ángeles Zuriaga 博士指出。
José Javier Fuster 博士强调了这项研究对个性化医疗的重要意义。「在克隆性造血中，每个突变基因通过不同的机制发挥作用，因此可能需要针对其影响进行特定干预。这项研究为使用秋水仙碱对 TET2 突变携带者进行个性化心血管疾病预防奠定了基础，但需要进行新的临床试验来最终证明其对这些个体的有效性。」
参考文献：
「克隆造血与动脉粥样硬化发展的单向关联」作者：Miriam Díez-Díez、Beatriz L. Ramos-Neble、Jorge de la Barrera、JC Silla-Castro、Ana Quintas、Enrique Vázquez、M. Ascensión Rey-Martín、Benedetta Izzi 、 卢西亚·桑切斯-加西亚、伊内斯·加西亚-卢纳尔、吉奥马尔·门迭塔、弗吉尼亚·马斯、努里亚·戈麦斯-洛佩斯、克里斯蒂娜·埃斯帕达斯、杰玛·冈萨雷斯、安东尼奥·J·克萨达、安娜·加西亚-阿尔瓦雷斯、安东尼奥·费尔南德斯-奥尔蒂斯、恩里克·拉拉-佩齐、安娜·多帕索、Fátima Sánchez-Cabo、Borja Ibáñez、Vicente Andrés、Valentín Fuster 和 José J. Fuster，2024 年 8 月 30 日，【自然医学】。DOI：10.1038/s41591-024-03213-1
「秋水仙碱可预防 TET2 突变克隆造血过程中的加速动脉粥样硬化」作者：María A Zuriaga、Zhi Yu、Nuria Matesanz、Buu Truong、Beatriz L Ramos-Neble、Mari C Asensio-López、Md Mesbah Uddin、Tetsushi Nakao、Abhishek Niroula、Virginia Zorita ，Marta Amorós-Pérez、Rosa Moro、Benjamin L Ebert、Michael C Honigberg、Domingo Pascual-Figal、Pradeep Natarajan 和 José J Fuster，2024 年 8 月 30 日，欧洲心脏杂志。DOI：10.1093/eurheartj/ehae546
PESA 研究由 CNIC 和桑坦德银行共同资助。这两项研究还得到了西班牙科学、创新和大学部(PLEC2021-008194)、西班牙心血管研究网络 (CIBERCV)、「la Caixa」基金会 (LCF/PR/HR17/52150007；LCF/PR/HR22/52420011) 和「La Marató TV3」基金会 (202314-31) 的资助。
来源：法国国家心血管研究中心
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