关于NKT细胞，你想知道的在这里

撰文：南山小仙

来源：干细胞者说

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小仙的好朋友小美，聊起免疫细胞治疗肿瘤 的问题。

问题一 ： NKT细胞是不是就是NK细胞？

问题二 ： NKT和医院以前用的CIK细胞是一样的吗？

问题三： 很多细胞公司告诉我说NKT细胞没办法培养，培养出来的就是NK细胞而已。

小仙 ：这期科普，就给你说个明白！

我们的免疫系统，是世界上最好的「医生」。免疫系统， 一方面识别和清除外来入侵的细菌、病毒等，另一方面也会将体内发生突变的肿瘤细胞、衰老细胞、死亡细胞或其他有害的成分清除掉 。

图1. NKT细胞与其他免疫细胞

免疫细胞， 是一个庞大的家族。简单的说， NK细胞是一种先天性免疫细胞，CIK是一群异质性混合T细胞，NKT是一种介于先天免疫和适应性免疫的T细胞 。 这一篇科普里，小仙就要好好科普这种免疫细胞中的另类：NKT细胞。

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NKT 细胞，发育和分类

NKT细胞发现于1986年 ，主要在固有免疫和适应性免疫中起桥梁作用。NKT细胞 （natural killer T cell ） ，是一群特殊的T细胞亚群，其细胞表面既有T细胞受体 （TCR） ，又有NK细胞受体。NKT细胞可以大量产生细胞因子，可以发挥与NK细胞相似的细胞毒性作用。NKT细胞表达的是「半恒定的」TCRαβ肽链，意思是指TCRα链相对恒定，而TCRβ链具有多样性，因此称「NK样T细胞 」。

图2. NKT细胞的桥梁作用

1. NKT细胞起源和发育

NKT细胞共表达T细胞受体 （CD3） 和NK细胞受体 （NK1.1 ） 。 在胸腺内，NKT细胞与T细胞的发育过程极为相似，在CD4+CD8+双阳性 （DP） 选择阶段中，NKT细胞独立 发育出来，经过CD1d选择 （NKT细胞与由CD1d递呈的糖脂相互作用）， 大多数向着 NKT细胞系 （CD4+NKT或CD4-CD8-NKT） 发育 ，而CD8+NKT细胞则不依赖CD1d。

除了CD1d分子进行阳性选择，还需有内源性糖脂抗原的存在。在糖脂类抗原选择作用下，与TCRβ亲和力较高的CD1d-糖脂类抗原复合物决定NKT细胞的进一步分化。

图3. NKT细胞发育（小鼠）

2.分类、分布和表面标记物

NKT细胞主要分布在肝脏、骨髓、胸腺、肺部等部位，含量少，约占外周血T细胞的0.1%。根据TCR类型和发育是否依赖CD1d分子，NKT细胞分为三个亚型：I型NKT细胞，Ⅱ型NKT细胞和Ⅲ型NKT细胞。各类细胞分布不同，作用也各有长短。

1）I型：经典NKT细胞，即iNKT 细胞，具有恒定TCRα受体。 iNKT只在CD1d分子存在的情况下才可识别抗原。 iNKT细胞能特异性识别 α-GalCer ，可 以用CD1d/α-GalCer四聚体来标 记iNKT细胞。iNKT 细胞 是研究最多的NKT细胞，也是通常认为的NKT细胞。

2）Ⅱ型：非经典NKT细胞， 缺乏恒定型TCR，可识别CD1d提呈的异于α-GalCer的配体。常存于骨髓和肝脏 。II型NKT细胞具有免疫抑制作用，可能增加肿瘤进展和转移。

3）Ⅲ型：CD1d非限制性或糖脂类抗原非反应性亚群，大部分为CD 8 阳性 ；是一系列高度异质性的细胞， 除表达 NK1.1 之外，更倾向归入T淋巴细胞，故又称NKT样T细胞。在Ⅲ型NKT 里面，有一部分CD3+CD56+细胞，是CIK细胞群中的主要效应细胞。

南山小仙的画外音： NK 细胞的表面标志物通常被认为是 CD3-CD16+CD56+ ， CIK 细胞的表面标志物 通常被认为是 CD3+CD56+ ， NK T 的细胞表面标志物通常被认为是为 CD4-CD8-<这里指的是iNKT > 。

3 . 三种T细胞的异同

南山小仙的画外音： NKT血液中含量少，表面标志物中有NK细胞受体，和γδT一样没有MHC限制，具有细胞毒性，但是功能主要是免疫调节。

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iNKT细胞，抗肿瘤功能

NKT细胞是先天性免疫和获得性免疫之间的「桥梁系统」。NKT细胞是肿瘤免疫学中的新兴领域，相较于NK、CAR-T、TIL及TCR-T，在肿瘤免疫治疗中的研究和应用远远落后。

iNKT细胞通过三种机制执行抗肿瘤免疫活性：

▉ 直接裂解表达CD1d的肿瘤细胞

iNKT细胞可以直接或间接靶向肿瘤细胞。i NKT细胞含有大量的杀伤性细胞因子 （如IL-4、IL-10、IFN-γ等） ，远高于NK细胞和T细胞。当iNKT细胞受到刺激，便能够快速地释放细胞因子杀伤肿瘤细胞。iNKT细胞直接识别由CD1d呈递的脂质抗原，从而刺激其产生细胞因子，进一步激活DC细胞、NK细胞、CD8+T细胞等其他免疫细胞，产生广泛的免疫反应。 CD1d表达高的肿瘤细胞，被NKT裂解的效率更高，肿瘤转移的几率更低。

图4. iNKT直接靶向肿瘤细胞

▉ 裂解表达CD1d的免疫抑制细胞

iNKT细胞也可能被CD1d+免疫抑制细胞激活，包括髓源性抑制细胞 （MDSC） 和肿瘤相关巨噬细胞 （TAM） 。

TAM是在肿瘤微环境中高频出现的免疫抑制性细胞。TAM促进肿瘤进展和抑制NK细胞、iNKT细胞和T细胞反应。MDSCs诱导NK细胞和T细胞失活，促进免疫抑制和肿瘤生长。此外，TAM和MDSCs可重塑肿瘤微环境， 增加转移率。 iNKT细胞的激活减少了II型NKT细胞 （II型NKT细胞在TME中出现频率较高，具有免疫抑制作用，可增加肿瘤进展和转移 ）的数量，减少肿瘤的发展和转移。

▉ 活化抗原递呈细胞（ 如DC等 ）

iNKT细胞不仅能直接杀伤肿瘤细胞， 也可能被CD1d+APC激活，在抗肿瘤免疫中发挥重要的作用 。激活后，iNKT细胞可分泌大量促炎细胞因子 （包括IL-2、IL-4、IL-17、IFN-γ和TNF等） ，广泛影响免疫细胞 （包括DC、巨噬细胞、中性粒细胞、NK细胞以及T和B细胞） 。 此外，活化的iNKT细胞， 可以积极招募和诱导DC成熟。

图5. iNKT活化APC

由于NKT细胞在免疫监测和抗肿瘤免疫中的重要作用，NKT 细胞肿瘤免 疫治疗 ，也 是目前的一个研究热点，有7个策略：

南山小仙的画外音： 1 ） NKT 细胞存在于正常组织和肿瘤等部位，便于在实体瘤产生免疫应答。 2 ）通过引起多种免疫反应，可以对多种肿瘤产生治疗效果，理论上可作为广谱治疗手段。 3 ）源于天然细胞，不改变基因，对机体的副作用很小，不会影响正常细胞的生存。

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全球NKT细胞疗法临床研究

由于其强大而广泛的抗肿瘤活性，良好的安全性和异体使用的潜力，NKT细胞是各种癌症免疫治疗方法中备受关注的候选者。 全球已有多家公司将目光投向NKT细胞用于抗肿瘤，并纷纷在不同纬度推进NKT细胞抗肿瘤的研究，并将其推向临床试验。

其中，国外企业研发进展较快，已注册的NKT疗法临床试验主要集中在1/2期阶段，包括 MiNK 、Athenex/Kuur、Appia Bio/Kite、Arovella等 ； 而国内方面， 基因启明开发的NKT临床治疗产品 」 GKL-006注射 液」IND申请获得受理。

▉ 全球开展的NKT临床试验概况

下面，我们看一下开发NKT细胞疗法的全球玩家。

表2.开发NKT细胞治疗产品的全球玩家

除了NKT细胞产品的商业化开发，有些实验室也进行NKT细胞研究 。如日本京都大学的iPS细胞研究所 （CiRA ） 开展iPSC-NKT细胞治疗头颈癌； 休斯顿德克萨斯儿童医院开展CAR-NKT细胞治疗神经细胞瘤；首都医科大学附属北京佑安医院肿瘤内科主任闾军教授开展iNKT细胞治疗肝癌；清华大学医学院医学院张明徽教授，开展NKT细胞对肿瘤治疗的研究。

南山小仙的画外音： 消息也不全是好消息。2023年，A thenex 公司开发的候选 产品 KUR-501 （ CAR-NKT ）因为病人死亡已遭到 FDA 临床暂停 。加上口服紫杉醇上市也遭FDA拒绝，现金流枯竭， Athenex 无奈选择申请破产，只能「卖身还债」，为NKT细胞疗法寻找买家。

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文末小结

NKT细胞疗法算是一种「小众」的细胞疗法 （相较于NK、CAR-T 、 TIL及TCR-T ）。 iNKT细胞在免疫监测和抗肿瘤免疫中起着重要作用。iNKT细胞治疗作用时间更久，更能够抑制癌症的复发和转移，将可能成为实体瘤等癌症的重要治疗方式。

随着免疫细胞治疗实体瘤技术的不断突破，NKT细胞免疫治疗行业将会得到快速发展，相信未来基于NKT细胞的免疫疗法将会大放异彩。

最后，关于NKT细胞， 仍有几个问题有待回答：

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作者 ：南山小仙

简介 ：「」颜值担当，细胞行业资深从业者。一位致力于细胞临床转化研究，热衷科普，集美貌与智慧于一身的女子。

【自然 · 综述】：T细胞在衰老中的角色

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