https://www.science.org/doi/10.1126/science.adl2992
绝大部分的阿尔茨海默病为散发迟发类型 （sporadic late-onset Alzheimer’s disease (LOAD）) ，但是目前缺乏合适的模型来对此深入的机制研究[1]。
近日一项发表在Science的工作直接通过重编程散发迟发阿尔茨海默病人的成纤维细胞到皮层神经元，重现了amyloid-β （Aβ） 的胞外沉积、Tau蛋白的细胞内病理性聚集以及神经元的退化凋亡等阿尔茨海默病特征[1]–[4]。
该重编程主要基于miRNA （miR-9/9*-124） 和3D培养[1], [2]。
基于miRNA与3D培养的策略高效重编程病人成纤维细胞到神经元[1]。
该重编程模型重现AD病理[1]。
研究人员进一步用这种阿尔茨海默病细胞模型解析了早期Aβ沉积抑制 （通过β- or γ-secretase inhibitors） 与Tau病理以及神经元退化的因果关系；验证了伴随衰老与AD的逆转录转座子（retrotransposable element (RTE)） 激活；并研究了逆转录酶抑制剂（lamivudine (3TC)） 对AD病理（特别是late-onset AD模型） 的缓解作用[1]。
逆转录酶抑制剂对late-onset AD（LOAD）细胞水平的缓解[1]。
该项工作由圣路易斯华盛顿大学Andrew S. Yoo等研究人员完成，2024年8月2日发表在Science。研究人员表示接下来需要引入更多的细胞类型 （比如星形角质细胞、小胶质细胞等等） 来构建进一步的模型来解析AD机制[1]。
Comment(s):
很有趣的工作，没想到直接重编程成纤维细胞有如此「完美」的效果；
后续还可以重编程到海马神经元（其实这个更早期病变[5]），并与皮层神经元比较或者共培养来解析其AD病理差异与互作。
这种模型后续可以用来解析决定细胞水平AD病理特征的 基因组/表观遗传组特征 ，及其作用机制；这甚至有望实现「个性化」的AD治疗。
另外，逆转录酶抑制剂对AD模型的缓解效果看起来挺明确，后续或许可以分析因为HIV感染等服用逆转录抑制药物的病人的AD发展状态，从而对其AD缓解效果有个初步的评估[6], [7]。
通讯作者简介：
https://scholar.google.com/citations?user=Rku3PjoAAAAJ&hl=en
参考文献：
[1] Z. Sun et al., 「Modeling late-onset Alzheimer’s disease neuropathology via direct neuronal reprogramming,」 Science (80-. )., vol. 385, no. 6708, Aug. 2024, doi: 10.1126/science.adl2992.
[2] L. S. Capano et al., 「Recapitulation of endogenous 4R tau expression and formation of insoluble tau in directly reprogrammed human neurons.,」 Cell Stem Cell, vol. 29, no. 6, pp. 918-932.e8, Jun. 2022, doi: 10.1016/j.stem.2022.04.018.
[3] K. Cates et al., 「Deconstructing Stepwise Fate Conversion of Human Fibroblasts to Neurons by MicroRNAs.,」 Cell Stem Cell, vol. 28, no. 1, pp. 127-140.e9, Jan. 2021, doi: 10.1016/j.stem.2020.08.015.
[4] A. S. Yoo et al., 「MicroRNA-mediated conversion of human fibroblasts to neurons.,」 Nature, vol. 476, no. 7359, pp. 228–231, Jul. 2011, doi: 10.1038/nature10323.
[5] H. Mathys et al., 「Single-cell multiregion disp of Alzheimer’s disease,」 Nature, 2024, doi: 10.1038/s41586-024-07606-7.
[6] 「HIV Drug Safe in Alzheimer’s Pilot Trial, Nudged Biomarkers | ALZFORUM.」 https://www.alzforum.org/news/research-news/hiv-drug-safe-alzheimers-pilot-trial-nudged-biomarkers (accessed Aug. 04, 2024).
[7] M. Martinez de Lagran, A. Elizalde-Torrent, R. Paredes, B. Clotet, and M. Dierssen, 「Lamivudine, a reverse transcriptase inhibitor, rescues cognitive deficits in a mouse model of down syndrome,」 J. Cell. Mol. Med., vol. 26, no. 15, pp. 4210–4215, Aug. 2022, doi: 10.1111/JCMM.17411.
原文链接：
https://www.science.org/doi/10.1126/science.adl2992
