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一种已经停用的疗法，可能导致阿尔茨海默病的「人传人」。
撰文：黄雨佳 审校：clefable
几十年前，数万人注射了从尸体中提取的生长激素。这种疗法曾风靡一时，而后因传播疾病被叫停。科学家拨开层层迷雾，发现 阿尔茨海默病可能借由这种疗法实现「人传人」 。
尸体来源的生长激素
生长激素是由垂体合成分泌的一种肽类激素，它能促进人体的发育和细胞增殖。如果人们在幼年时因遗传、肿瘤等问题，导致垂体功能异常，无法分泌足量生长激素，就可能身材矮小，患上「垂体性侏儒症」（又称「 生长激素缺乏症 」）。20世纪中叶，科学家已经发现了生长激素的作用，也曾尝试从屠宰场动物尸体的垂体中提取分离生长激素，用于治疗生长激素缺乏症。然而， 动物来源的生长激素似乎对人毫无效果 。无奈之下，研究人员只好转向人的尸体。
1957年，美国塔夫茨大学（Tufts University）的科学家莫里斯·拉本（Maurice Raben）成功从人垂体中分离了生长激素。他收集了大量人类尸体的垂体样本，保存在丙酮中，然后用电动搅拌机将其打成匀浆，再真空干燥成粉末。随后经过萃取、沉淀、吸附等一系列步骤，他最终得到了生长激素成品。利用这种方法， 大约每1000个垂体能干燥出100克粉末，而从每100克垂体粉末中又能提取出3～5克生长激素 。
拉本用于打碎垂体的搅拌机（图片来源：美国国家历史博物馆）
之后，拉本开始尝试用这种人类尸体垂体来源的生长激素（c-hGH）治疗生长激素缺乏症患者，一名17岁患者是他的首个实验对象。这位患者之前平均每年只能长高1.3厘米，但 经过10个月连续肌肉注射生长激素，他一共长高了5.3厘米，速度甚至略快于同等身高的普通孩子 。
这项实验结果一经发表立刻引起轰动，生长激素缺乏症患儿的父母纷纷希望孩子能参与此类治疗。美国、英国、加拿大、法国等都建立了政府资助机构，专门收集尸体垂体并分离纯化c-hGH。 美国荷尔蒙与垂体计划（NHPP）每生产一批c-hGH，就需要来自16 000具尸体的垂体 ，而患者一般需要每周多次注射c-hGH，平均治疗时长更是长达4年。由于来源有限， c-hGH的供应十分吃紧，甚至一度实行配给制 。
然而，「好景」不长。截至1985年，美国食品和药品管理局（FDA）已经收到至少3起接受c-hGH治疗后出现快速进展且致命的神经退行性疾病的病例报告。 这些患者都曾在童年或青春期注射过c-hGH，并在治疗后14～20年内出现了精神状态恶化、语言和运动障碍、痴呆等症状。 最终，其中2名患者被诊断为克罗伊茨费尔特-雅各布病，即克雅氏病（CJD）。
克雅氏病是一种由于大脑中蛋白质错误折叠引起的罕见神经退行性疾病，美国和欧洲的发病率仅为每年每百万人中一例。克雅氏病可以自发发生，但也可能因感染一类名为朊病毒的蛋白质，导致大脑中异常折叠的蛋白质积累、聚集、形成斑块。通常，克雅氏病患者的年龄都超过50岁，而这些接受c-hGH后出现症状的人不过二三十岁。基于种种证据，美国疾病控制与预防中心（CDC）认为， c-hGH极有可能是传播克雅氏病的媒介 。
生长激素缺乏症患者注射生长激素后的各类生理指标变化（图片来源：原论文）
因此，曾经火爆一时的c-hGH疗法迅速被叫停。好在，随着科技发展，美国基因泰克（Genentech）公司生产的第一代重组人类生长激素（商品名Protropin）那时已临床试验多年，美国FDA迅速批准了这款药物，填补了市场空缺。利用c-hGH治疗生长激素缺乏症的方法正式成为历史。据统计， 1959至1985年间，全世界共约3万人注射了c-hGH ，其中英国至少1848例，美国超过1万例。 截至2012年，全球大约450名患者因此患上克雅氏病。
系列问题浮出水面
故事并未随着c-hGH的叫停而结束。由于朊病毒感染后的潜伏期较长，类似的病例一直在陆续出现。2015年，英国伦敦大学学院的约翰·科林格（John Collinge）团队在对8名因c-hGH患克雅氏病的逝者进行尸检时， 除了在其大脑中发现导致克雅氏病的朊病毒外，还意外地在4名患者大脑的灰质和血管中发现了大量β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积 ，这同样是错误折叠蛋白的聚集体。另外2名患者出现了局部Aβ病变，1名患者脑中也出现了少量Aβ，只有一例患者的Aβ检测结果为完全阴性。
一般而言，大脑灰质中出现Aβ沉积是阿尔茨海默病的典型特征，而血管壁上的Aβ沉积是脑淀粉样血管病（CAA）的指征，而CAA通常是阿尔茨海默病的先兆。此类疾病常见于老年人，但这些逝者的年龄范围却在36～51岁，因此研究人员怀疑他们可能携带某种与之相关的基因突变。但奇怪的是， 当研究人员检测这些逝者的基因时，并没能检测到常见的与早发性阿尔茨海默病等神经退行性疾病相关的遗传变异 。这些结果让他们意识到，c-hGH不仅能成为传播克雅氏病的媒介，还可能传播了阿尔茨海默病。
可是，此前从未有过证据表明阿尔茨海默病能「人传人」，于是研究团队进行了更为深入的研究。他们首先想知道，这些患者注射的c-hGH批次中是否真的存在Aβ。因此，研究人员从英格兰公共卫生局（PHE）那儿取得了8名患者当年接触过的部分c-hGH样品，它们已经在PHE密封存储了30多年。结果， 所有样品中均检测出大量Aβ，同时也检出大量tau蛋白 ，这是另一种科学家认为可能与阿尔茨海默病相关的蛋白质。
而且，样品中Aβ的含量似乎与c-hGH的制备方法有关。在拉本等人成功从人尸体垂体中提取出c-hGH后，经过研究人员的进一步优化，一系列c-hGH分离纯化方法得以诞生，例如HWP和FL等方法。结果， 他们只在通过HWP制备的c-hGH样品中检测到了大量Aβ和tau蛋白，其他方法均未检出 。同时，记录显示，所有这些大脑中出现Aβ沉积的患者，都曾注射过HWP制备的c-hGH。
不同批次c-hGH样品中的Aβ和tau蛋白含量（图片来源：原论文）
接下来的问题是，这些样品中的Aβ是否真的能诱发新的阿尔茨海默病。研究人员选取c-hGH样品中的两个批次注射进了基因编辑小鼠的大脑。结果， 接种这些样品的小鼠脑内出现了大量Aβ沉积 。虽然与直接接种阿尔茨海默病患者的脑组织匀浆相比，接种c-hGH样品的小鼠大脑中Aβ沉积程度较轻，但考虑到阿尔茨海默病患者大脑中的Aβ浓度比c-hGH样品中高得多，这点并不奇怪。 只不过这些保存了数十年的样品仍具有「传染」活性，确实让科学家万分震惊。
不过，这些研究仍然只能说明c-hGH疗法可能导致患者大脑出现Aβ相关的病变，可它真的能造成阿尔茨海默病吗？后来，科林格团队又找到了另外8名接受过c-hGH治疗的患者样本。8名患者中的5名已经出现了早发性痴呆症状，1名有轻度认知障碍，1名出现主观认知症状，剩下的1名患者并无症状。
利用影像学和生化手段，研究人员分析了他们的大脑，结果在不同患者体内发现了tau蛋白水平升高、Aβ沉积、脑萎缩等情况。 就连那位无症状的个体，大脑中也出现了部分和阿尔茨海默病相关的生物标志物 ，例如纤维状Aβ沉积和tau蛋白磷酸化水平升高。而与此前的研究对象相同，这些患者并未携带神经退行性疾病相关的遗传突变。因此，研究人员认为，这些患者的症状和大脑改变是c-hGH疗法带来的，可以将其命名为「医源性阿尔茨海默病」。
那么，我们是否能就此得出结论，称阿尔茨海默病具有传染性呢？恐怕也很难，因为该研究的样品数量太少，而c-hGH疗法也已消失多年。不过，这项研究仍然给我们带来了警示： 由于阿尔茨海默病患病率远高于克雅氏病，因此需要考虑这种潜在传播途径对公共卫生的影响 。例如，重复使用的手术器械可能需要严格处理，避免通过这种方式传播阿尔茨海默病的「种子」。
日常生活中我们并不需要担心被传染上阿尔茨海默病啦。
参考链接：
https://www.science.org/doi/10.1126/science.125.3253.883
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/B9780433203407500052
https://academic.oup.com/jcem/article-lookup/doi/10.1210/jcem-18-8-901
https://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/00000563.htm
https://www.newscientist.com/article/2414590-contaminated-hormone-injections-may-have-given-five-people-alzheimers/
https://en.wikipedia.org/wiki/Growth_hormone_therapy
https://www.ucl.ac.uk/news/2015/sep/possible-evidence-human-transmission-alzheimers-pathology
https://www.nature.com/articles/nature15369
https://www.nature.com/articles/s41586-018-0790-y
https://www.nature.com/articles/s41591-023-02729-2
本文来自微信公众号「环球科学」。
