福州大学宋秋玲课题组Chem：氧化或质子化条件下对炔基四配位硼的亲电氟化拦截
由于氟原子的独特性质，有机含氟化合物广泛存在于在许多研究领域，特别是在现代药物研发过程中，将氟原子或含氟片段选择性地引入生物活性分子被认为是改善其药理特性的有效手段。因此，在过去的几十年中，含氟化合物合成化学一直是研究的热点，产生了许多相关的方法，但目前含氟亲电试剂用于含氟分子的构建仍然是一个重大挑战。α,α-二氟酮是一种有机含氟骨架，是酶抑制剂和抗炎因子等重要分子的特殊亚结构（图1a所示）。此外，单氟烯烃也被认为是通往结构复杂分子的重要结构基元，它们在多种功能材料和生物活性化合物中具有广泛的适用性。尽管已有丰富的合成手段来构建这些含氟化合物，但反应所涉及到的强碱、有毒氟源或昂贵的金属催化剂，限制了它们的实际应用（图1b所示）。因此，迫切需要开发出通用、高效且环境友好的方法来合成α,α-二氟酮和氟代烯烃化合物，以缓解上述问题。
福州大学宋秋玲 （点击查看介绍）课题组一直致力于有机硼化合物和有机氟化合物的研究（ Acc. Chem. Res ., 2021 , 54 , 2298–2312; Chem. Commun. , 2023 , 59 , 3812–3820（mini-review）; Chem. Soc. Rev. 2020 , 49 , 9197–9219; Acc. Chem. Res . 2023 , 56 , 592–607）。众所周知，Brown硼氢化氧化反应中硼烷对烯烃或炔烃进行加成得到有机硼加成产物，然后在碱性条件下氧化得到醇或酮的反应（图1c所示）；另一方面，炔基四配位硼是四配位硼中重要的一种，由于其同时具有炔基和四配位硼化合物的特性，被认为是有机合成中独特而有吸引力的组成部分。同时，末端炔基原位生成的炔基硼可以在质子源（H+）或亲核试剂（OH-、醇类、胺类）存在下氧化转化为酮类、酸类、酯类以及酰胺类化合物（图1d所示）。近日，宋秋玲课题组报道了 在含氟亲电试剂存在下α,α-二氟酮、单氟烯烃、α-SCF3 酮和（氘代）含 SCF3 烯烃的可调节合成。这些反应过程涉及到烯基硼物种的氧化和脱硼质子化，其中烯基硼物种来源于炔基四配位硼的1,2-迁移 。 值得一提的是，α,α-二氟酮在温和条件下30分钟内即可轻松获得。同时，通过作者提出的策略，可以以良好至优异的产率很好地合成各种酰胺等排体（单氟烯烃）、α-SCF3 酮以及（高度氘代）含 SCF3 烯烃。该方案具有可调合成、高立体选择性和高效、温和的反应条件、广泛的底物范围以及适用于生物活性分子的后期修饰以及氟原子/含氟基团的模块化引入等特点（图1f所示）。此工作近日发表在国际著名期刊 Chem 上。
图1. 研究背景与反应策略
在确定了最佳的反应条件后，作者对底物的普适性进行了考察。含有不同长度的烷基链和不同官能团取代的底物均能很好的兼容该反应，以良好的收率得到目标产物。随后作者又考察了含有醚键和苯乙炔型的底物，发现它们均能很好地兼容该反应。最后作者尝试对复杂分子进行修饰，也均能顺利得到希望的产物（图2所示）。
图2. α,α-二氟酮的底物范围
为了实现该体系的可调控合成，作者再次选择 Selectfluor 作为氟源，使其在布朗斯特酸存在的条件下与炔基四配位硼反应。通过F+诱导1, 2-芳基迁移，一系列含氟三取代烯烃被成功制备（图3所示）。
图3. 单氟三取代烯烃的底物范围
受到上述结果的鼓舞，并出于将该体系的可行性扩展到其他类型含氟亲电试剂的愿望，作者尝试了三氟甲硫化的亲电试剂，在获得最佳条件后接着考察了该体系的底物适用性。各种各样的炔基四配位硼都能与该体系兼容，其中三氟甲硫基得以保留，得到了高度立体选择性的三氟甲硫基化三取代烯烃，而非 Zweifel 产物（图4所示）。
图4. 含-SCF3取代烯烃的底物范围
为了进一步拓展该系统的通用性，作者也尝试了相类似的氧化过程，令人满意的是，在 NaBO34pO 存在下，反应能以良好的产率分离出了各种α-SCF3酮，表明该策略具有广泛的官能团兼容性和良好的底物范围（图5所示）。
图5. 含α-SCF3取代酮的底物范围
值得注意的是，在标准反应条件下，含吡啶的炔基四配位硼与 Selectfluor 反应得到了五元环四配位硼化合物。通过紫外-可见（UV-vis）和光致发光（PL）光谱在二甲基亚砜（DMSO）中研究 147 及其非氟同类物 147' 的光学性质，结果表明F 原子的引入能够使产物荧光强度略有增加（图6A所示）。重要的是，该方案通过一锅法从末端炔烃出发，反应也能很好地进行，得到相应的产物。例如，5-氯戊-1-炔（ 6' ）在反应条件下以 71%的产率得到了所需产物 6 ，表明该过程具有出色的官能团耐受性。尤为令人高兴的是，具有大位阻末端炔烃的复杂分子乙炔雌二醇也能顺利进行一锅反应，以 67%的产率得到了所需产物 148 （图6B所示）。上述转化清楚地表明，α,α-二氟酮、单氟烯烃、三氟甲硫基化的三取代烯烃均可以通过三步一锅反应方案（3 步，1次纯化）从原料末端炔烃容易地获得，这进一步突出了这些转化的优势。此外，作者还成功地将反应放大至1 mmol 规模，也能成功得到各种目标产物，且产率未受影响（图6B所示）。
随后作者对底物进行转化，SCF3取代烯烃产物 81 可以成功被氧化为砜或亚砜。对于单氟取代烯烃 45 ，底物上的F原子可以成功被转化为Bpin或是被脱去。α,α-二氟酮产物 3 上的羰基可以发生Wittig反应或是被还原。2-(3,3-二氟丙基)萘（ 156 ）和2-(3, 3, 4, 4-四氟-4-苯基丁基)萘（ 157 ）可以从产物 14 转化而来（图6C所示）。二氟哌啶引起了有机和药物化学家的极大兴趣，但它们的合成往往存在问题和挑战性。在以前的工作中，通过四步反应以26%的收率得到了二氟哌啶 158 ，而采用作者发展的新型策略，通过三步反应一次纯化能够以61%的收率得到产物 158 （图6D所示）。
图6. 应用和转化
接下来作者对反应机理进行了研究，在标准条件下加入自由基抑制剂TEMPO，均能够得到目标产物，说明该反应过程不涉及自由基过程（图7A所示）。随后作者进行了控制实验，在不加酸的条件下反应均无法生成烯烃，说明了底物上的H原子来自酸或pO（图7B所示）。随后，通过LC-MS对 1a 和 2c' 的反应液进行分析，监测到了活性中间体 A 的存在，这表明该物种可能是这一过程中的关键中间体。此外，通过在位11B NMR观察到了二苯硼酸 B 的存在。同时根据实验结果，1-苯基庚酮 159 被排除为该反应的中间体。由于单氟酮类化合物在第二次氟化时反应速度较慢，因此2-氟-1-苯基庚酮 160 也被排除为中间体（图7C所示）。基于上述机理实验以及过往的研究，作者提出了可能的机理（图7D所示）。
图7. 机理实验
相关工作最近发表在国际著名期刊 Chem 上，第一作者是 马星星 博士，通讯作者是 宋秋玲 教授，硕士研究生 钟子豪 对这项工作做了非常大的贡献。上述研究工作得到科技部、国家自然科学基金委、福建省重点项目以及福州大学的大力支持。
Fluorinating electrophilic interception in the oxidation or protonation of alkynyl tetracoordinate borons
Xingxing Ma, Zihao Zhong, Qiuling Song*
Chem , 2024 , DOI: 10.1016/j.chempr.2024.07.034
导师介绍
宋秋玲
https://www.x-mol.com/groups/song_qiuling
