瑞典當地時間10月9日，2024年諾貝爾化學獎正式揭曉，David Baker因其在計算蛋白質設計方面的成就獲得一半獎金，另一半則被分別授予了Alpha Fold2的開發者Demis Hassabis和John Jumper。
在生命科學，尤其是創新藥物研發領域，蛋白質設計最佳化是早期研發階段非常重要的環節之一。由於蛋白質結構復雜，傳統技術限制下蛋白質設計最佳化不僅耗時較長，且成本高昂，是創新藥研發的技術難點之一。
AI技術的註入顛覆原有蛋白質設計的工作模式，大幅提升研發效率和成功率。此次諾獎化學獎獲得者均利用AI技術在蛋白質設計與結構預測領域取得了此前難以想象的成就，其中David Baker首次使用生成式AI從頭設計出了全新的抗體，有望讓AI從頭設計蛋白進入抗體藥物市場。
技術突破的同時，AI技術也促使蛋白質設計服務這一新型產業應運而生。除了藥物研發，蛋白質設計服務也逐漸向合成生物學、酶制劑等套用領域拓展，並陸續出現成功案例。
AI對蛋白質設計領域帶來顛覆性影響
作為生命的基礎單位，蛋白質在創新藥物研發過程中扮演著重要的角色。在單抗、ADC等大分子藥物的研發過程中，對蛋白質進行最佳化調整以提高其適應工業化生產的能力，提升藥物的治療效果，是非常常見的策略。
由於蛋白質結構繁雜且變化多端，以往科學家要更多依賴於專家指導及濕實驗驗證的方法不斷嘗試探索，才能實作對蛋白質功能的精確調控，不僅耗費較大人力物力，成功率和計畫周期都難以把握。「蛋白質結構的復雜性以及序列空間非常大，這兩點導致以往依靠專家經驗理解和高通量篩選等方式進行的蛋白質設計難以獲得良好效果。」天鶩科技CTO劉灝對第一財經表示。
近年來AI技術突飛猛進，推動一些細分領域不斷取得突破。2020年末，谷歌旗下DeepMind推出的第二代用於蛋白質三維結構預測的人工智慧系統AlphaFold2，一舉破解了困擾生物學界50多年的「蛋白質折疊」難題，引發轟動。
在AI技術的助力下，人類在蛋白質設計領域仿佛「任督二脈」被打通，科學家可以直接透過蛋白質序列預測蛋白質結構並精準建模，從而能夠更便捷地研發出廉價有效的藥物。
「AI技術的出現，對整個蛋白質設計領域帶來了顛覆性的影響。」劉灝表示，人類對蛋白質結構預測的精準度達到了此前難以企及的高度，同時，為蛋白質設計帶來了更多可能性，例如蛋白質的從頭設計，又如天鶩科技所使用的從」序列直達功能「的全新預測方式。
得益於蛋白設計能力的提升，近年來mRNA疫苗、腫瘤藥物、合成生物材料以及酶制劑等諸多賽道均實作了重大技術突破。
2024年，DeepMind推出了AlphaFold3，該款程式不僅可以用於預測蛋白質結構，還可以預測核酸、小分子等生命分子，並且與現有技術相比準確率提升了50%，在藥物設計方面的潛力進一步凸顯。
套用領域不斷拓展
除了技術手段的突飛猛進，AI技術的引入也開創了蛋白質設計服務這一全新的產業。劉灝表示：「傳統技術手段下，蛋白質客製化設計效率低而成本高昂，企業很難僅憑借此業務實作盈利。AI技術的出現使得企業以蛋白質設計服務為主營業務從此成為可能。」
據介紹，在創立後兩年多時間內，天鶩科技依托自主研發的AI蛋白質設計通用大模型AccelProtein™，已成功交付了二十余款蛋白質設計計畫，成為了國內領先的AI蛋白質設計服務商。
「我們目前與醫藥企業的合作模式以CRO模式為主，服務內容包括為處於早期研發階段的蛋白類藥物以及生產工藝環節所使用的工具蛋白提供設計最佳化服務。」劉灝介紹稱，目前為止AI蛋白質設計依然是一項比較新的技術，對有效性的驗證非常重要，透過提供最佳化服務，為企業帶來短期收益的同時，也不斷驗證平台的有效性，「成功案例越多，客戶與我們合作的意願也會更強烈，這是一個正向的迴圈。」
從長期需求來看，由於具有靶向性強、生物活性高等優勢，單抗、雙抗、ADC、融合蛋白等基於蛋白質的藥物近年來備受青睞，藥企研發計畫的增多使得蛋白質設計服務需求持續增長。此外，一些細胞和基因療法中所使用的工具類蛋白也需要設計和最佳化，AI蛋白質設計服務在這些領域有著很大的套用潛力。
不過，由於創新藥行業目前整體仍處於景氣低位，對於AI蛋白質設計服務企業而言，如何拓展業務空間，實作穩定增長是當下需面臨的問題。
「藥物研發受到嚴格的法規約束，對產品的效能要求更高，驗證周期也相對更長，因此我們需要拓展一些新的業務來提升快速變現的能力。」劉灝稱，AccelProtein™是一個通用大模型，可以套用於酶制劑、合成生物學、生物藥等多個不同領域的蛋白質設計中，為企業向上述領域拓展提供技術支持。
「在酶制劑或合成生物學領域，客戶對產品的效能要求相對單一，實驗流程模組化程度較高，從產品交付到中試放大生產再到產品上市，整個周期相對藥物研發是很短的。」劉灝表示，由於驗證周期短，公司本身也會提供中試工藝開發等延伸服務，從而進一步幫助客戶縮短產品開發周期。
據了解，這並不是個例，國內另一家AI蛋白質設計企業分子之心，也正基於其NewOrigin大模型以及在產業計畫方面所積累的經驗，逐漸將業務範圍向材料、食品、化工、農業等諸多領域拓展。
不過，劉灝表示，相對於合成生物和酶制劑等業務領域，藥物研發盡管短期報酬較慢，但高投入高報酬的特點決定了長期發展上限更高，因此依然是十分值得看好的發展方向。
數據、研發經驗和成功案例是核心競爭力
數據是AI制藥的要素之一，也往往是制約AI制藥企業發展的瓶頸。在蛋白質設計領域，數據同樣是關鍵的資源之一。
據悉，由於行業的獨特性，AI蛋白質設計企業可以從目前已公開的2.8億條蛋白質序列數據中獲利，但真正拉開差距的遠非這2.8億條數據。
劉灝表示，在小分子藥物領域，國際大藥廠數十年積累的實驗數據資源是其構建AI模型的重要優勢；在蛋白質設計領域，企業也在紛紛構建自己的數據壁壘，天鶩科技在2.8億條公開數據的基礎上，還建立了5億條私有數據集，以此為基礎訓練的大模型為公司在蛋白質設計最佳化服務方面帶來顯著優勢。
除了數據資源，在產品研發方面的經驗和成功案例對於AI蛋白質設計企業核心競爭力的影響也非常明顯。劉灝表示，在面對下遊客戶時，成功交付的案例數量往往受到更多關註。
元星智藥CEO王梅傑也認為，在蛋白質設計領域，持續研發過程中積累的成功經驗，尤其是不斷積累的技術專利，將構成AI+企業的護城河。
隨著國內藥企ADC、單抗等大分子創新藥研發計畫的持續推進，國內AI蛋白質設計企業積累的經驗和案例有望隨之增長，從而不斷打造和增強企業核心競爭力。
(本文來自第一財經)
