引言
1954年，心理學家Olds和 Milner 透過大鼠顱內自我刺激實驗 （ICSS） 發現了大腦的獎賞系統，被視為現代神經科學的重要裏程碑之一。該實驗在大鼠的腦中植入電極，當大鼠透過按壓杠桿獲得特定腦區的電刺激時，它們會不懈地按壓杠桿，甚至忽略進食和飲水等基本生理需求，展示了這些腦區與強烈的愉悅感密切相關。其中LS是產生獎賞效應最強烈的腦區。由於傳統ICSS電刺激技術的限制，LS產生獎賞效應的精準細胞來源一直不清楚。
2024年7月2日，中國科學院深圳先進技術研究院腦認知與腦疾病研究所/深港腦科學創新研究院 朱英傑 團隊在 Neuron 期刊上發表了題為 Cellular and circuit architecture of the lateral septum for reward processing 的研究論文。論 文詳細描述了外側隔核腦區（Lateral septum, LS）的單細胞轉錄圖譜及其主要神經元型別的空間分布，並行現集中在腹側亞區的雌激素1型受體陽性神經元（LS Esr1 ）透過啟用腹側被蓋區（VTA）多巴胺神經元促進獎賞效應且在甲基苯丙胺成癮中發揮重要作用。
朱英傑團隊透過單細胞轉錄組測序和新型空間組學技術 （MiP-seq） ，揭示了LS腦區的轉錄圖譜，鑒定了其主要神經細胞型別及空間分布。研究團隊透過光遺傳技術選擇性地啟用LS不同型別神經元，發現LS Esr1 神經元透過去抑制 （disinhibition） 的方式啟用VTA的多巴胺神經元，促進了多巴胺在伏隔核 （NAc） 的釋放，是產生獎賞效應的關鍵細胞型別。
VTA-NAc通路是經典獎賞系統的核心，以往研究表明，自然獎賞 （如美食和社交） 和毒品 （甲基苯丙胺等） 都可以增加 NAc 腦區的多巴胺水平。有意思的是，研究團隊發現LS也接收VTA多巴胺神經元投射，並且LS的多巴胺釋放只有在毒品 （甲基苯丙胺、阿片等） 刺激後才會增加，提示LS的多巴胺釋放更能代表毒品獎賞的特征。與之對應的是，失活LS Esr1 神經元可以消除甲基苯丙胺的獎賞效應，而不影響美食和社交獎賞，從而為特異地幹預毒品成癮提供了新的環路和細胞靶點。
進一步研究發現，長期暴露於甲基苯丙胺後LS Esr1 神經元的興奮性增加，其原因是HCN1離子通道的表達發生上調。特異性敲除LS Esr1 神經元的HCN1通道，小鼠仍能體驗到甲基苯丙胺的獎賞效應，但其對甲基苯丙胺的行為敏化則被消除。這一結果提示HCN1通道在甲基苯丙胺成癮的發生開發中具有重要作用。考慮到調控LS Esr1 神經元不影響自然獎賞，靶向該群神經元和HCN1通道的治療策略有可能是解決毒品成癮的重要方向之一。
研究示意圖(Credit: Neuron )
參考文獻
https://doi.org/10.1016/j.neuron.2024.06.004
責編 |探索君
排版|探索君
文章來源|「BioArt」
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