麻省理工學院及其他研究機構的研究不斷積累證據，表明在40赫茲的γ頻率的光線閃爍和聲音刺激下，可以減緩艾爾茨海默病(AD)的進展，並改善人類誌願者和實驗室小鼠的認知功能和行為癥狀。於2月28日發表在【Nature(自然)】雜誌上的最新研究利用AD小鼠模型揭示了一個關鍵機制，即40赫茲的γ頻率的光照可透過與大腦血管平行存在的被稱為「類淋巴系統」的管道網路清除大腦內澱粉樣蛋白沈積負荷，後者是AD發展過程中所特有的病理特征。
How 40Hz sensory gamma rhythm stimulation clears amyloid in Alzheimer's mice.by Massachusetts Institute of Technology
麻省理工學院（MIT）腦老化研究中心主任、Picower研究所神經科學教授蔡立慧表示：「自從我們團隊在2016年首次發表40赫茲γ頻率照射可以改善AD病理的研究結果以來，同行們一直在問：它是如何工作的? 為什麽是40赫茲? 為什麽不是其他頻率呢?這些確實是我們需要在實驗室裏努力解決的非常重要的問題。」
這篇最新發表的研究表明，40赫茲(Hz)Gamma(γ)頻率刺激與小鼠大腦中的40Hz頻率同步時，會促使一種特定型別的神經元釋放肽。研究結果進一步表明，這些短訊號肽隨後驅動大腦類淋巴系統對澱粉樣蛋白清除增加。雖然研究人員還沒有給出一個清晰的路線圖，但他們的實驗結果支持這種透過大腦類淋巴管網清除澱粉樣蛋白的證據。
因為先前的研究表明，類淋巴系統是大腦代謝廢物清除的關鍵管道，並且可能受大腦節律的調節，Tsai和Murdock的團隊假設，這可能有助於解釋實驗室先前的觀察結果，即γ感覺刺激降低了艾爾茨海默病模型小鼠的澱粉樣蛋白水平。
透過「5XFAD」艾爾茨海默病模型小鼠研究，Murdock等首次重復了實驗室先前的結果，即40 Hz的感覺刺激增加了大腦中40 Hz的神經元活動，並降低了澱粉樣蛋白水平。然後，他們開始測量流經類淋巴系統帶走廢物的液體是否有任何相關的變化。結果發現：1）接受感覺γ刺激的小鼠與未接受治療的對照相比，其腦組織中的腦脊液增加；2）組織間液離開大腦的速度增加；3）在接受γ射線照射處理的小鼠大腦中引流液體的淋巴管直徑增加；4）澱粉樣蛋白在頸部淋巴結(引流液體的部位)的蓄積增加。
How 40Hz sensory gamma rhythm stimulation clears amyloid in Alzheimer's mice.by Massachusetts Institute of Technology
為了研究這種增加的液體流動是如何發生的，該團隊專註於星形膠質細胞的水通道蛋白4 (AQP4)，後者可使細胞能夠促進膠質淋巴的液體交換。研究者用一種化學物質阻斷APQ4功能時，γ刺激降低澱粉樣蛋白水平胡改善小鼠學習和記憶的效果隨之消失。使用一種幹擾AQP4的基因技術，也可幹擾γ刺激驅動的澱粉樣蛋白清除。
除了星形膠質細胞內APQ4活性促進的液體交換外，40Hz頻率的γ節律刺激促進類淋巴流動的另一機制是透過增加鄰近血管的搏動。幾項測量結果顯示：與對照相比，接受感覺γ刺激的小鼠動脈搏動更強。透過RNA測序追蹤基因表現的變化研究發現，γ感覺刺激確實促進了與星形膠質細胞AQP4活性增加相一致的基因變化。
RNA測序數據還顯示，在γ感覺刺激下，一個稱為「中間神經元」對幾種肽類物質的產生顯著增加。因為已知某些蛋白肽類物質的釋放依賴於大腦節律頻率。值得註意的是，其中有一種稱為VIP的肽物質，與對抗艾爾茨海默病的益處相關，並有助於調節血管細胞、血流和類淋巴清除。
研究小組進一步測試發現，接受γ照射治療的小鼠大腦中VIP增加。研究人員還使用了肽釋放傳感器，觀察到感覺γ刺激導致了表達VIP的中間神經元肽釋放增加。
這種γ刺激的肽釋放是否介導了澱粉樣蛋白的類淋巴清除?為了找到答案，該團隊進行了另一項實驗:他們用化學方法關閉了VIP神經元，然後將小鼠暴露於感覺γ刺激時，他們發現動脈搏動不再增加，也不再有更多的γ刺激下的澱粉樣蛋白清除。
參考文獻
Mitchell H. Murdock, Cheng-Yi Yang, Li-Huei Tsai. Multisensory gamma stimulation promotes glymphatic clearance of amyloid. Nature,2024; DOI:10.1038/s41586-024-07132-6
