掌跖膿皰病(PPP)是一種復雜的炎癥性皮膚病，尚無標準化的治療方法，傳統的全身治療方法往往效果有限，副作用嚴重。目前，生物制劑已在銀屑病患者展現出的潛力。基於此，北京大學第三醫院皮膚科團隊對生物制劑在PPP治療中的適用性展開討論 。
該研究首次對生物制劑在PPP治療中的有效性和潛在機制進行了全面評價。透過PubMed對白血球介素-1（IL-1）、IL-8、IL-17、IL-12/23、IL-36和TNF-α等細胞因子檢索，梳理了1992年以來關於生物制劑治療PPP的研究。得出結論：生物制劑治療PPP的效果劣於其治療銀屑病的效果。而與其他生物制劑相比，司庫奇尤單抗（IL-17抑制劑）和 古塞奇尤單抗 （IL-23抑制劑）在試驗中顯示出更好的效果。而其他生物制劑的有效性仍不確定，因此需要更多的研究來找到治療PPP的有效方法，力求為每位患者選擇合適的生物制劑。
IL-1受體拮抗劑
阿那白滯素
阿那白滯素作為IL-1受體拮抗劑，可以阻斷促炎細胞因子IL-1α和IL-1β的正常功能。這兩種細胞因子都有促炎作用：L-1α可刺激皮膚組織中T細胞驅動的炎癥，IL-1β可誘導角質形成細胞產生炎癥趨化因子。研究發現，PPP病變中IL -1相關趨化因子水平升高。因此，針對IL-1的治療策略，如阿那白滯素，可能對PPP有幫助。
既往試驗證明了阿那白滯素治療膿皰性銀屑病的療效：14名患者中有一半在治療12周後TBSAI降低> 50%。盡管如此，隨機對照試驗(RCT)「APRICOT」表明，阿那白滯素對治療PPP的療效有限。該研究中，31例PPP患者接受阿那白滯素治療，然而，達到PPP面積和嚴重程度指數(ppPASI-50/75)的應答者數量相比安慰劑組沒有顯著差異。此外，很少有病例報告表明阿那白滯素能有效治療與PPP相關的疾病。因此，阿那白滯素治療PPP的療效有待進一步研究。
卡那單抗
卡那單抗是一種專門針對IL-1β的抑制劑。有一例病例報告，PPP患者在使用卡那單抗 聯合環孢素時效果良好，但單獨使用卡單抗治療的效果並不令人滿意。
IL-8受體拮抗劑
HuMab 10F8
HuMab 10F8是一種新型的完全人單複制抗體，可有效抑制IL-8。PPP患者IL-8水平的升高提示：IL-8抑制劑成為PPP治療的潛在選擇。研究顯示，使用HuMab 10F8治療的PPP患者的膿皰數量顯著減少，大多數患者的癥狀得到顯著緩解。然而，由於有關IL-8生物制劑的研究數量有限，IL-8抑制劑在改善PPP癥狀方面的療效尚未得到完全證實。
IL-17受體拮抗劑
司庫奇尤單抗
人源性單複制單抗治療銀屑病的療效已經得到證實。IL-17A參與了角質形成細胞的異常增殖和分化，透過促進促炎細胞因子和趨化因子來放大炎癥反應。而最近的研究發現，在PPP患者的病變中，IL-17A的表達顯著升高。雖然聯合單抗治療銀屑病的療效已經確定，但其治療PPP的療效研究較少。目前，一項針對PPP患者的3b期RCT顯示了司庫奇尤單抗的良好結果：在第16周，接受300 mg司庫奇尤單抗的患者中，52.2%獲得了ppPASI-50評分，而安慰劑組為32.9%（p=0.0159）。此外，同一司庫奇尤單抗組中有26.6%達到ppPASI，提示其治療銀屑病的有效性，並可能參與PPP的管理。
依奇珠單抗
依奇珠單抗是一種針對IL-17A的人源性單複制抗體。一項納入351例銀屑病患者的3期RCT發現，每2周給藥一次的聯合單抗使50%的患者在第4周達到ppPASI-75，且治療效果逐步提高，90%的患者在第12周時達到ppPASI-75。這證明了依奇珠單抗單抗治療銀屑病的顯著療效，同時提示其對類似皮膚狀況的潛在用途。
布羅里尤單抗
許多RCT顯示了布羅里尤單抗治療銀屑病和銀屑病關節炎的顯著有效性。布羅里尤單抗針對IL-17的多種亞型，包括IL-17A、IL-17A/F和IL-17F。IL-17A/F可作用於角質形成細胞，產生嗜中性球吸引趨化因子。而PPP患者中IL-17A/C/D/F的表達水平高於正常手掌皮膚，其血清IL-17水平也會相應升高。然而，盡管理論上有一定可行性，但包含4例PPP患者的案例顯示，布羅達單抗治療後患者改善很小或沒有改善。
IL-12/23受體拮抗劑
烏司奴單抗
據研究，銀屑病病變中IL-12/23p40的mRNA水平超過了健康皮膚，相關的細胞因子也會因IL-12和IL-23刺激而升高。而烏司奴單抗靶向針對IL-12和IL-23共享的p40亞基，有效地減少了Tp7細胞產生的IL-17A和IL-17F。既往RCT顯示，烏司奴單抗不僅可以改善銀屑病患者的癥狀和整體生活品質，還可以改善其抑郁和焦慮的癥狀。然而，一項涉及13名PPP患者的RCT顯示，在16周時，45 mg的烏司奴單抗比安慰劑沒有顯著的益處，且ppPASI-50的應答率分別為10%和20%（p=1.000）（圖1）。這表明IL-17可能在PPP發病機制中比IL-12/23發揮更關鍵的作用。
圖1：文中涉及的四組RCT
在另一項研究中，參與者接受了超過特定生物制劑的治療12周。結果顯示，烏司奴單抗組30例患者中，37.9%的患者完全清除，臨床癥狀改善率為70%，生物制劑中不良反應率最低。這一研究結果與既往的研究結果有較大差異。此外，研究還表明，90 mg烏司奴單抗能顯著減輕PPP的癥狀：在給予90 mg的9例患者中，67%的患者實作了病變完全清除，而11例給予45 mg的1例患者中只有9%。
古塞奇尤單抗
古塞奇尤單抗被鑒定為一種人源性IgG1λ單複制抗體，可透過阻斷IL-23與其p19亞基的結合來抑制相關細胞因子的產生。與烏司奴單抗相比，IL-23抑制劑古塞奇尤單抗在治療PPP方面表現出更顯著的治療效果。RCT顯示，使用古塞奇尤單抗治療的PPP患者早在第2周就出現了顯著改善，在第16周和第52周時出現了進一步改善（圖1）。在第16周，100 mg組、200 mg組和安慰劑組的ppPASI-50應答者分別為57.4%、36.5%和34.0%；ppPASI-75應答者分別為20.4%、11.5%和3.8%。這證實了古塞奇尤單抗是PPP治療的安全有效選擇。
利生奇珠單抗
利生奇珠單抗是一種針對IL-23的p19亞基的人源性IgG1單複制抗體。許多RCT已經證實了其對銀屑病的療效。而利生奇珠單抗在治療掌跖銀屑病方面也有顯著療效。研究表明，對於PPP患者，利生奇珠單抗可以使 ppPASI-90應答率從第4周的18.7%提高到第52周的81.2%。這些數據表明，瑞莎珠單抗可能是治療PPP相關疾病的一種選擇。然而，目前仍然缺乏高品質的證據來證實其確切療效。
替瑞奇珠單抗
替瑞奇珠單抗也是一種針對IL-23p19亞基的抗體。目前只有1例關於替曲吉珠單抗療PPP的病例報告。RCT顯示，替瑞奇珠單抗治療銀屑病的效果更好。
TNF-α抑制劑
英夫利西單抗
TNF-α抑制劑透過調節IL-23/Th-17通路發揮作用，降低IL-23濃度，降低Tp7效應分子如IL-17和IL-22的水平，從而發揮其治療作用。英夫利西單抗是一種嵌合單複制抗體，對TNF-α表現出特異性的結合親和力。大量RCT的證明了英夫利西單抗在治療銀屑病和銀屑病關節炎方面的有效性，而近來的RCT也證實了其在治療PPP方面的成功。一項包括347例PPP患者的多中心回顧性研究顯示，相較於21個月時的烏司奴單抗、18個月時的阿達木單抗和8個月時的依那西普，英夫利西單抗的療效維持時間最長，平均為26個月。此外，英夫利西單抗獲得了最高的治療成功率，40.6%的患者的癥狀改善率超過75%，明顯優於烏司奴單抗（31%）、阿達木單抗（33.3%）和依那西普（19.4%）。
同時，德國一項涉及92名患者的研究將英夫利西單抗與烏替利單抗、阿達木單抗和依那西普進行了比較，發現高達77.3%的PPP患者獲得了癥狀改善，超過了其他生物制劑的改善率。但英夫利西單抗在完全清除率方面沒有優勢。這些結果表明，英夫利西單抗可能是PPP治療的一種可行的選擇。然而，許多研究也提示臨床醫師應註意英夫利西單抗相關的不良反應。
阿達木單抗
阿達木單抗是一種完全的人源性單複制抗體，可以阻斷TNF-α與其受體p55和p75亞基之間的交互作用。大量RCT已經證實了阿達木單抗在治療銀屑病上的顯著療效。一項多中心回顧性研究顯示，在50例接受阿達木單抗治療的PPP患者中，50%的患者的疾病嚴重程度得到改善，17.6%的患者實作了病變完全清除。種種研究證明了阿達木單抗在治療PPP方面的有效性，但應註意它也有誘發PPP的可能。
依那西普
依那西普是一種重組人TNF受體p75 Fc融合蛋白，既往研究表明依那西普治療斑塊型銀屑病有顯著療效。在PPP患者中，一些病例報告記錄了患者使用依那西普的後癥狀得到迅速改善。然而，在既往RCT中，15例接受依那西普治療12周的患者沒有表現出優於其他對照組的結果。鑒於關於依那西普治療PPP的療效的研究結果相互矛盾，需要進一步高水平的臨床證據來證實其有效性。值得註意的是，TNF-α抑制劑並不能治療所有形式的膿皰性銀屑病，並且在某些情況下可能加重。這種矛盾性惡化的潛在機制仍不完全清楚。
IL-36受體拮抗劑
佩索利單抗
佩索利單抗是一種人源性單複制IgG1抗體，已被證明能有效阻斷IL-36R訊號傳導。與正常水平相比，PPP患者的病變中IL-36水平升高。RCT表明，佩索利單抗可顯著改善全身性膿皰性銀屑病（GPP）患者的癥狀。由於GPP和PPP之間的相似性，佩索利單抗被認為是PPP的一種潛在治療方法。然而，在一項2a期的多中心雙盲隨機試驗中，900 mg和300 mg劑量的佩索利單抗在治療PPP方面均無顯著療效。在16周時，900 mg和300 mg佩索利單抗組中31.6%的參與者和安慰劑組中23.8%的患者達到了ppPASI-50；ppPASI-75的相應數據分別為21.1%、0%和9.5%。另一項2b期RCT也未能達到療效終點亦證實了這些發現。在16周時，佩索利單抗和安慰劑組之間的ppPASI評分沒有顯著差異。綜上，佩索利單抗可能不是PPP的有效治療選擇。
相關文獻：
1.Leong HF.Postepy Dermatol Alergol. 2024 Jun;41(3):262-269.
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