6月30日，東南大學附屬中大醫院張誌珺教授團隊以「circFKBP8(5S,6)-encoded protein as a novel endogenous regulator in major depressive disorder by inhibiting glucocorticoid receptor nucleus translocation」為題在 Science Bulletin線上發表研究論文 。該研究創新性發現並首次報道環狀RNA circFKBP8(5S,6)可透過編碼新蛋白質調控糖皮質激素受體核轉位參與抑郁發生， 揭示了環狀RNA作為抑郁障礙潛在生物標誌物和治療靶標的重要價值 （圖1）。
圖1. circFKBP8(5S,6) 編碼蛋白cFKBP8作為一種新的內源調控因子介導GR核轉位參與抑郁發病機制。
東南大學附屬中大醫院張誌珺教授，中科院深圳先進技術研究院王玉田院士和東南大學醫學院孔巖副教授為本文共同通訊作者，張誌珺教授指導的博士研究生焦嬌（PhD）、徐丹丹（PhD研究生）和曹育嘉（MD研究生）以及孔巖副教授為該論文共同第一作者。中國科技大學生命科學學院周江寧教授，中科院深圳先進技術研究院路中華研究員和戴輯研究員，以及南京醫科大學藥學院劉妍教授均為本研究作出了貢獻。
研究背景
抑郁障礙 （major depressive disorder，MDD）是全生命周期發病的最常見的重性精神疾病, 世界衛生組織預測2030年其將躍居全球人類疾病總負擔首位，給患者、家庭和社會帶來了沈重負擔。抑郁障礙發病機制尚未闡明，診斷依賴臨床表象，亟需精準的診療標誌和有效幹預手段。
研究內容
環狀RNA 是透過反向剪接形成的閉合環狀RNA分子, 可透過吸附microRNA或與RNA結合蛋白作用在基因表現調控中發揮作用。值得高度關註的是，越來越多的研究發現環狀RNA可透過編碼蛋白參與人類疾病尤其是腫瘤等發病，但該機制是否在心理精神疾病包括抑郁障礙中發揮作用尚未見正式報道。本研究從該課題組前期發現的抑郁障礙患者與健康對照組外周血中顯著差異的環狀RNA中篩選並 實證了circFKBP8(5S,6)具有編碼蛋白質的功能 。circFKBP8(5S,6)是FK506結合蛋白8（FK506-binding protein 8, FKBP8）mRNA反向剪接形成的一種具有391個核苷酸的靈長類特異的環狀RNA分子。透過免疫共沈澱、LC-MS/MS及特異性抗體檢測，確定該環狀RNA可編碼127個胺基酸的新蛋白質並證實其在食蟹猴背外側前額葉皮層等情感環路核心腦區內源表達。
circFKBP8(5S,6)在地塞米松處理的人神經母細胞瘤SH-SY5Y應激細胞模型顯著增加，而其過表達後引起的差異基因表現顯著富集於抑郁障礙相關基因。進而發現circFKBP8(5S,6)或其編碼新蛋白在抑郁障礙患者外周血神經元來源外泌體、屍檢腦組織和iPS細胞誘導的人腦類器官均顯著增加，表明該環狀RNA及其編碼蛋白與抑郁障礙密切相關。小鼠前邊緣皮層（prelimbic cortex, PrL）是與人類背外側前額葉皮層功能同源腦區，在PrL區過表達circFKBP8(5S,6)或其編碼蛋白能增加小鼠對慢性不可預知溫和應激的易感性，而轉譯功能喪失的突變性circFKBP8(5S,6)並無此效應。分子機制研究表明，circFKBP8(5S,6)或其編碼蛋白過表達可抑制地塞米松應激SH-SY5Y細胞及抑郁樣行為小鼠PrL神經元糖皮質激素受體的核轉位， 該機制進一步在靶向敲減circFKBP8(5S,6)的抑郁障礙患者人腦類器官得到了充分的反向證實 。
研究結論
本論文綜合利用跨物種的研究體系，深入闡明了circFKBP8(5S,6)編碼蛋白質的潛能。該環狀RNA編碼的蛋白質可透過影響神經元糖皮質激素受體核轉位幹擾HPA軸功能參與抑郁發生。 這項研究將為靶向環狀RNA特別是環狀RNA編碼蛋白的精神類疾病的精準診斷和幹預策略提供嶄新思路和新方法。
專家風采
張誌珺，博士（英國Sheffield大學醫學院PhD），主任醫師，教授，東南大學首席教授，東南大學神經精神醫學研究所所長，國家傑出青年基金獲得者，享受政府特殊津貼，國家衛生計生突出貢獻中青年專家，中國傑出神經內科醫師，先後獲得國家級科研計畫20余項，排名第一的省部級一等獎4項，發表SCI收錄論文300余篇，尤其圍繞情感認知障礙診斷生物標記物篩選確定和發病機制研究與神經調控幹預取得了系列創新成果，獲得中國發明專利授權十余項，2014年始連續十次獲得「中國高被引學者」，入圍全球神經科學top2%影響力學者，全球top2%頂尖科學家榜單等。
-END-
小編團隊
策劃、稽核丨程守勤
編排丨劉敏
校對丨王倩
配合丨科技處
中大醫院融媒體中心 出品
Aging Cell | 衰老調控機制研究獲新進展
警惕！小魚刺引來大麻煩……
陸軍主任：運動這樣做，可避免損傷……
