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艾爾茨海默病（AD）可以「人傳人」？莫慌，嚴格意義上來說，此傳染非彼傳染，AD不是流感那樣的傳染病。
不過，科學家們確實提出了AD的「病原體」——β澱粉樣蛋白（Aβ）。
今日，【自然·醫學】雜誌發表了來自倫敦大學學院John Collinge團隊的新成果。這位學者算得上老朋友， 此前他們曾發現，屍源性人生長激素（c-hGH）中的Aβ能夠誘導小鼠出現Aβ沈積，為AD的傳染假說提供了印證。
此次，他們分析了8例童年曾接受c-hGH治療者的病例，發現其中部份患者出現了早發性AD的癥狀和腦內的Aβ斑塊沈積，同時，這些人並未攜帶早發性AD的風險基因。
這無疑是醫源性Aβ可促進AD進展的有力證據。
論文題圖
蛋白也可以是病原體，這個認知想必大家並不陌生，朊病毒和狂牛症的故事已經告訴我們很多。與之類比，AD等以異常蛋白積累為核心病理的多種神經退行性疾病也存在類似的傳染假說。
這件事還要從上個世紀說起。
早在1950年代，就有人為身高所困尋求治療。但是受限於當時的技術水平，治療所需的生長激素只能從過世者的腦腦下垂體中提取，也就是前文我們所提到的屍源性人生長激素（c-hGH）。 從1959年至1985年，英國至少有1848人接受了c-hGH治療。
但令人意想不到的是，c-hGH令部份患者得上了另外一種疾病， 克雅病 。
克雅病是由錯誤折疊的PrP蛋白、也就是朊病毒引起的一種神經退行性疾病。朊病毒可誘發正常PrP的異常折疊，導致大腦的海綿樣空洞。全世界範圍內，已經發現200余例接受c-hGH治療後患上醫源性克雅病的病例，其中80余例來自英國。
Collinge團隊對這個課題非常關註。2015年，他們對8名死於克雅病的患者屍體進行了檢查，這些人都曾在童年接受過c-hGH治療。 意外的是，除了克雅病的標誌性病變，研究者們在其中4人的大腦中還發現了大量的Aβ沈積和腦血管Aβ病變（CAA）。
這些患者的年齡在36-52歲之間，對於AD來說可算相當年輕，正常人在這一年齡段存在大量Aβ沈積的機率不到4%。
幸運的是，當年這些患者使用過的c-hGH在英國衛生部門還有留樣。由於當年使用的制備技術並不能消除腦下垂體萃取物中的異常蛋白，這些c-hGH中含有會導致克雅病朊病毒、也有AD相關的Aβ。
2018年，Collinge團隊在【自然】雜誌發表論文，證實了AD相關Aβ可以像種子一樣誘發正常小鼠大腦內的Aβ沈積。 令人驚訝的是，常溫下保存了30余年的c-hGH，其中的Aβ依舊穩定，可以誘發小鼠大腦Aβ沈積。
在這之後，Collinge團隊持續收集c-hGH相關報告，在2017年-2022年間又獲取了8個有c-hGH治療史的病例，這8位元患者均非醫源性克雅病，其中5人有顯著的早發性癡呆癥狀。
8名患者中，患者2/3/4/5/8的癥狀與早發性癡呆一致，在多個領域出現進行性認知障礙，嚴重影響日常生活。患者3/4/5/8癥狀發作於38-49歲之間，患者2癥狀發作在55歲。
患者3/4/8已經診斷為AD，4/8有典型的遺忘癥狀並符合NIA-AA的診斷標準，3表現為非遺忘的語言癥狀。其余兩例患者也符合NIA-AA對疑似AD的診斷標準。5人均符合DSM V對AD所致主要神經認知障礙的標準。
其余3人中，患者1在42歲出現了符合NIA-AA定義的輕度認知障礙癥狀，患者7僅有主觀認知癥狀，患者6無癥狀。
8名患者特征
患者3的MRI和PET影響，可見雙側顳葉顯著萎縮
患者1/4/5沒有可用樣本，研究者對其他5名患者進行了基因測序。患者2檢測出了澱粉樣蛋白前體蛋白基因（ app ）的意義不明變異（NM_000484.3：c.1486A>C; p.Lys496Gln），良性可能性較大；僅有患者2攜帶 APOE4 等位基因。其他的 ABCA7 、 SORL1 和 TREM2 等AD相關風險基因均未檢出。
雖然沒有患者1/4/5的遺傳數據，但是他們並沒有早發性癡呆或中風（可能與CAA有關）的家族病史，可以認為他們並非家族性AD基因的攜帶者。
也就是說， 雖然這些患者表現與早發性AD相當一致，但他們卻並未攜帶早發性AD基因 。考慮到他們都很年輕， 研究者認為他們的AD癥狀是由童年接受的c-hGH中的Aβ引發的，這是患者之間的唯一共性 。
有趣的是，這幾例患者的表現與散發性AD和家族性AD都不完全符合，研究者認為這可能是醫源性疾病的固有特征。
這項研究僅涉及8個樣本，規模較小，也有學者對其是否能夠確證Aβ種子推動AD進展表示質疑。至少從公共衛生的角度，c-hGH治療已經不復存在，我們無需擔心相關的「傳染」問題。但同時也需要關註外科手術等帶來醫源性傳染風險。
參考資料：
[1] https://www.nature.com/articles/s41591-023-02729-2
[2]https://www.nature.com/articles/d41586-024-00268-5
本文作者丨代絲雨
