近日，北京大學人民醫院栗占國課題組和中國科學院微生物所王軍課題組合作，在 J CI insight 線上發表「 The aberrant tonsillar microbiota modulates autoimmune responses in rheumatoid arthritis 」 (異常扁桃體微生物群調節風濕病患者的自身免疫反應)的研究。
該研究重點關註扁桃體菌群的免疫調節作用，發現扁桃體菌群，尤其是鏈球菌失調可透過調節自身免疫反應，而促進或抑制關節炎發病。此發現為類風濕關節炎（RA）的治療提供了新的策略選擇，可能成為類風濕關節炎治療的新方向。
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尋找病因：
扁桃體菌群與類風濕關節炎發病
人體扁桃體是重要的淋巴器官，其表面覆有儲存豐富的共生微生物。這些微生物，即扁桃體菌群，在維持免疫平衡中發揮著重要作用。
共生菌群與自身免疫病的發生發展密切相關。當機體受到外界刺激或自身免疫力較弱時，扁桃體菌群的微生態可能失衡，導致局部免疫啟用，進而引發全身免疫反應。
該課題組在早前研究發現， 扁桃體菌群來源的抗菌肽Salivaricin在類風濕關節炎發病中具有重要的免疫調節作用。 抗菌肽Salivaricin透過作用於IL-6/IL-21受體，抑制JAK-STAT3通路的啟用，從而抑制自身免疫反應， 可預防和治療實驗性關節炎（ Advanced Science. 2022, 9(30):e2202706） 。
在此之後，研究者進一步使用宏基因組測序及分析發現:類風濕關節炎患者扁桃體菌群明顯異常，多種鏈球菌的豐度發生了顯著變化；致病性鏈球菌富集，並可加重膠原誘導的關節炎；而共生鏈球菌在類風濕關節炎患者扁桃體中顯著減少，其中唾液鏈球菌可抑制實驗性關節炎。
此次在 JCI insight 發表的研究首次針對扁桃體菌群在類風濕關節炎發病中免疫機制的研究，證明了 扁桃體菌群在維持人體免疫平衡中具有重要作用 ，抗菌肽salivaricin在類風濕關節炎發病中的免疫調節機制。扁桃體菌群的這種異常變化可能透過調節自身免疫反應而促進或抑制關節炎發病。
繼續深挖：
扁桃體鏈球菌如何「失調」
目前對類風濕關節炎的治療方法主要是癥狀的緩解，而非針對病因的治療。
雖然之前有研究證明了扁桃體的免疫異常與類風濕關節炎等自身免疫病密切相關，但類風濕關節炎患者的致病性T細胞可能起源於扁桃體這一過程的具體機制尚未明確。
課題組研究透過對扁桃體菌群進行宏基因組測序，發現類風濕關節炎患者扁桃體菌群的組成明顯異常，多種鏈球菌的豐度發生了顯著變化（圖1）。致病性鏈球菌（如化膿鏈球菌、停乳鏈球菌和無乳鏈球菌）在類風濕關節炎患者扁桃體富集，且這些細菌可顯著加重實驗性關節炎，並加強了自身免疫反應。
圖1. 扁桃體菌群測序分析
此外，用來自這些致病性鏈球菌的抗原肽免疫小鼠可直接誘發實驗性關節炎（圖2）。相反，多種共生鏈球菌（如唾液鏈球菌）在類風濕關節炎患者的扁桃體顯著減少，使用唾液鏈球菌治療可減緩關節炎的進展，並下調自身免疫反應。
圖2.鏈球菌加重或緩解實驗性關節炎
這一研究為類風濕關節炎的治療提供新思路，透過調整扁桃體微生物群，特別是恢復鏈球菌的平衡，從而達到治療類風濕關節炎的新型策略。
因此，隨著對扁桃體菌群研究的深入，可能發現更多與類風濕關節炎發病相關的免疫調節機制，進而為類風濕關節炎治療提供新的幹預靶點，為患者提供更多有效的治療選擇。
北京大學人民醫院風濕免疫科/北京市風濕病重點實驗室李靜和靳家揚副研究員以及中國農業大學李勝輝教授為共同第一作者；栗占國、何菁及王軍為共同通訊作者。本研究得到國家自然基金委重點和面上計畫以及科技部重點研發計劃等的支持。
JCI insight 是生物醫學領域的學術期刊，主要關註臨床相關的基礎和轉化研究，發表高品質臨床研究論文，涵蓋基礎醫學研究、臨床醫學實踐和疾病治療等領域（包括自身免疫學、胃腸學、免疫學、新陳代謝學、腎臟病學、神經科學、腫瘤學、肺病學、血管生物學等）。 JCI insight 由美國臨床研究學會（ASCI）出版。
通訊作者簡介
栗占國
主任醫師，教授，博士生導師，北京大學人民醫院臨床免疫中心主任、風濕免疫研究所所長，北京大學臨床免疫中心主任，973首席科學家，國家傑出青年基金獲得者和吳楊獎獲得者。
中國醫促會風濕免疫分會主任委員，中國免疫學會自身免疫分會主任委員，中華醫學會風濕病學分會前主委，國際風濕病聯盟（ILAR）及亞太風濕病聯盟(APLAR)前主席，WHO骨與肌肉疾病委員會(ICC)委員， Rheumatology & Autoimmunity 主編、【中華風濕病學雜誌】總編， Clin Rheum、IJRD 和【北京大學學報】(醫學版)副主編， Lancet Rheum 等雜誌編委。在 Nat Med 及 Science 等發表SCI論文500余篇，愛思唯爾中國高被引學者。主編/譯【類風濕關節炎】,【風濕免疫學高級教程】,【凱利風濕病學】等專著20余部。
何菁
主任醫師，教授，博士生導師，北京大學人民醫院風濕免疫科主任。先後入選國家中青年科技創新領軍人才、茅以升青年科技獎，榮耀醫者-青年創新獎。擔任 Immunology 副主編和 Clinical Rheumatology 的青年副主編（JAE），中國免疫學會青年委員會委員, 中華醫學會風濕病學分會青年委員，中國醫師協會風濕免疫分會青年委員。
長期致力於自身免疫疾病如系統性紅斑狼瘡、幹燥症候群的臨床及基礎研究。作為第一作者研究成果先後發表在
Nature Medicine、JAMA Network open、Immunity、Ann Rheum Dis
和
Lancet Rheum
雜誌上發表SCI論文60余篇，先後主持國家及北京市自然基金7項，應邀為
Nat Rev Rheum
和
Clin Rheum
等雜誌撰寫述評。
供稿 | 風濕免疫科 趙靜
編輯 | 鐘艷宇、張賀
聲明 | 如轉載請註明來源「北京大學人民醫院」（微訊號:rmyy 1918）
