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一說抗衰，有往臉上塗抹各種產品的，有精打細算摳熱量吃飯的，還有想方設法抽別人血、吃別人「粑粑」的。
雖說抗衰已經有這麽多招式，但科學家們認為還得從更深層的地方來解決問題。 打比方說，使用家電或電子產品時，即使我們再精心呵護它的外表、避免不必要的消耗，年頭一長，電路老化仍然限制著產品壽命。
沒錯，精密的人體內部可能也存在「電路老化」問題，也就是器官之間的資訊交流。
美國華盛頓大學醫學院Shin-ichiro Imai教授團隊於近日發表在【細胞·代謝】期刊上的最新研究[1]， 在小鼠下視丘中發現了一群特殊的神經元亞群，啟用時向脂肪組織傳遞訊號，促使其為大腦功能和身體活動提供補給，從而調控小鼠衰老速度和壽命， 順便還能減少點兒脂肪儲存 。
這條訊號反饋回路隨年齡增長而發生「電路老化」、活性減弱，導致小鼠出現身體活動減少等生理衰老。 透過幹預使訊號反饋回路持續活躍，小鼠則表現出延緩衰老和更長的壽命 。
論文首頁截圖
哺乳動物的下視丘充當著身體指揮官的角色，透過激素調控著肝臟、脂肪組織、骨骼肌、腸道等外周組織器官的功能，同時外周組織器官分泌的因子也能夠反過來用於維持下視丘的功能。
在這項研究中，研究者們發現，與下視丘其它區域相比， 小鼠下視丘背內側核（DMH）特異性富集著表達蛋白質Ppp1r17的神經元（DMH Ppp1r17 ） 。DMH Ppp1r17 神經元的主要型別為谷胺酸能神經元，可投射到前視區（POA）、室旁核（PVN）、外側下視丘（LH）和中腦導水管周圍灰質（PAG）等與外周組織器官穩態調節相關的關鍵腦區。
Ppp1r17在DMH區域的神經元特異性表達
透過將DMH神經元的Ppp1r17特異性敲除，研究者們揪出與DMH Ppp1r17 神經元通訊的「神秘下線」——白色脂肪組織。
對，就是那個令減肥人士談虎色變、儲藏脂質的真·肥肉，不是用來發熱消耗能量的棕色脂肪。研究者們發現， DMH Ppp1r17 神經元與白色脂肪組織之間的友好交流調控著小鼠生理衰老，並且順帶幫助小鼠減肥。
具體怎麽回事兒呢？
一系列結果表明，DMH Ppp1r17 神經元產生的 蛋白Ppp1r17能夠從細胞質易位進入細胞核，調節與突觸功能相關的基因轉錄，從而使DMH Ppp1r17 神經元啟用 。DMH Ppp1r17 神經元這一激靈， 刺激了交感神經系統，啟動身體的戰鬥或逃跑應激反應 ，導致心率加速、呼吸加快、能量代謝增加、消化活動減少等。
在這種情況下， 白色脂肪組織也被調動起來 ，將它們掖著藏著、被咱們平時痛恨的 脂質釋放 出來，用於促進身體活動 。
更重要的是，白色脂肪還會 大量釋放細胞外菸鹼醯胺磷酸核糖轉移酶（eNAMPT）到血液中 ， eNAMPT返回下視丘並促進功能 ，例如NAD + 生物合成、去乙酰化酶SIRT1活性和神經活動等，為腦細胞的活動提供充分燃料。
然而， 隨著年齡增長，Ppp1r17在小鼠DMH Ppp1r17 神經元中的定位發生改變，被蛋白質激酶PKG磷酸化後傾向於離開細胞核 ，導致下視丘-白色脂肪組織之間的反饋訊號減弱。
由於接受不到足夠多的訊號， 白色脂肪組織中的神經網路變得稀疏，脂質和eNAMPT釋放減少，引起脂肪堆積、體重增加，為大腦等其它組織提供的燃料不再充足，小鼠發生身體活動減少等生理衰退 。
年齡增大後Ppp1r17趨向於定位細胞質，引起白色脂肪組織代謝改變
研究者們嘗試透過將蛋白激酶PKG敲低來將Ppp1r17勸留在細胞核中，以協助這條反饋訊號回路正常運作。
結果顯示，將Ppp1r17留在細胞核中的策略很成功。在這種處理下， 老年小鼠eNAMPT血液水平升高、活動量增大，皮毛更厚更亮 ，說明健康狀態更好；中位壽命937天、最長壽命1054天，分別較對照組延長58天（p=0.026）、61天（p=0.0554）， 相當於壽命延長約7% 。
或者不管Ppp1r17在哪，直接采用化學遺傳學的方法使老年小鼠的DMH Ppp1r17神經元持續啟用，也可以延緩衰老，與敲低蛋白激酶PKG的效果相近，且 小鼠體重略有較低 。
實際上，2022年9月的國家老齡化咨詢委員會 (NACA) 會議上[2]，專門提出了一個名為 「衰老器官間通訊（Interorgan Communication in Aging）」 的概念作為抗衰領域的新研究方向，指 人體不同組織之間的資訊交流障礙是年齡相關的生理衰退的根本原因，導致資訊和細胞供給無法在各個器官之間有效傳達，誘導各種衰老表型並限制健康壽命 。
Shin-ichiro Imai教授團隊此次找到了決定衰老和壽命的特定神經元及其介導的大腦-脂肪組織訊號反饋回路，進一步強調了身體各個組織器官之間的協調運作對於抗衰的重要性，有助於開發全新且有效的抗衰老幹預措施。
參考文獻：
[1]Tokizane, K., Brace, C. S., & Imai, S. I. (2024). DMH Ppp1r17 neurons regulate aging and lifespan in mice through hypothalamic-adipose inter-tissue communication. Cell metabolism , S1550-4131(23)00462-X. Advance online publication. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.12.011
[2]https://www.nia.nih.gov/approved-concepts#InterOrgan
本文作者丨張艾迪
