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文｜胺基觀察
無論是big parma還是biotech，砸錢做研發是每家藥企都必須會做的事，但其中的先後次序、輕重緩急，是一門學問。
在創新藥領域，前期數據亮眼，後期翻車的故事屢見不鮮；而如何透過一系列運作，將一手爛牌打好的故事，也不少見。
艾爾建眼科藥物ALPHAGAN研發叠代的故事，可能是關於後者最好的詮釋之一。
眾所周知，創新藥的競爭，本質是專利競爭。專利保護了相應的分子結構（化學藥）或是胺基酸序列結構（生物藥），使得其他藥企在專利保護期內不能仿制，從而獲得高額報酬。
而ALPHAGAN上市之初，溴莫尼定的核心化合物專利已經到期，僅有5年的新化合物實體獨占期。一款如此「短命」的產品，顯然與艾爾建10年的投入，不成正比。
但是，醫學的未來是沒有劇本的。
一個被放棄的分子，在艾爾建手裏起死回生；一款「短命」的產品，也有可能繼續逆襲。
產品上市之後，艾爾建又透過10余年的持續研發、四次產品叠代以及一系列的專利布局，將ALPHAGAN發展成其眼科藥物當家花旦：
在上市20年後，依舊能為艾爾建貢獻5億美元的銷售額，2016年至今累計創收就已超百億人民幣。
一個被放棄的分子
ALPHAGAN的故事，要從上世紀60年代說起。Warner-Lambert（後被輝瑞收購）開發了一種新的腎上腺素α2-受體激動劑，溴莫尼定，並對它在治療高血壓類疾病方面的效果寄以厚望。
腎上腺素受體分為α受體和β受體，α受體又分為α1受體和α2受體。其中，α2受體廣泛存在於神經突觸前膜，興奮時可反饋性減少去甲基腎上腺素的釋放，起到與腎上腺素受體抑制劑相同的作用。但在後續10多年的實驗研究中，溴莫尼定的表現總是令人失望。
屢屢受挫的Warner-Lambert，在1985年前後決定放棄這個計畫，以發表文章、公布實驗結果的方式，為溴莫尼定畫上一個句號。
在這一文章中，被公開的還包括溴莫尼定可用於治療眼部疾病的潛在可能。
靠滴眼液起家的艾爾建，當時正在尋找能用於治療青光眼的新化合物。眼內壓升高是青光眼的主要癥狀，艾爾建的科學家看到Warner-Lambert發表的文章後，非常興奮，認為溴莫尼定也許能夠作為降低眼內壓的滴眼藥來局部使用。
一直以來，對於青光眼的治療主要是以降眼壓為主，使視神經免受進一步損害。眼內的一些受體和酶是青光眼藥物的作用物件，如腎上腺素受體、膽堿受體等。
其中，腎上腺素受體在眼內分布廣泛，存在於角膜、虹膜、淚腺等組織中。溴莫尼定作為選擇性α2受體激動藥，透過興奮突觸前α2受體，負反饋引起腎上腺素釋放減少，能夠抑制房水的生成和增加葡萄膜、鞏膜外流，進而達到降眼壓效果。
盡管當時溴莫尼定的化合物專利保護期已經過半，但可能是出於對該化合物成藥性的信心，艾爾建首先做的事情就是從Warner-Lambert手中購得專利獨占授權權。
但是，盡管有Warner-Lambert先前的研究基礎，艾爾建仍然用了近10年的時間，才開發出一種眼用制劑ALPHAGAN，其中包含0.2%的酒石酸溴莫尼定作為活性成分。1996年9月，FDA批準ALPHAGAN作為滴眼液用於治療青光眼。
就這樣，一個被放棄的分子，在艾爾建手裏起死回生。但艾爾建卻高興不起來，因為溴莫尼定的化合物專利早在3年前，也就是1993年就已經過期。
也就是說，ALPHAGAN上市之初，是一個沒有專利保護的新藥，其新手保護期只有新化合物實體（NCE）的5年獨占期。在ALPHAGAN獲批的5年內，FDA不能接受他人針對同個藥物活性成分（即酒石酸溴莫尼定）的報批申請。
但5年的市場獨占期，對於艾爾建投入的時間與財力來說，顯得過於微不足道。在這一背景下，艾爾建開啟了一場關於產品叠代的自救及專利大作戰。
一場教科書式的自救
任何一款新藥都不可能是完美的，都是不斷尋找療效與安全性的平衡。
面對ALPHAGAN的困境，艾爾建決定繼續投入研究，在仿制藥進入之前，對ALPHAGAN進行叠代升級，與此同時，尋求有效的專利保護。
由此，一場長達10年的產品叠代研究開始了。
在第一代ALPHAGAN中，一個不可忽視的問題在於，部份患者會對藥物產生過敏反應。於是，艾爾建的第二代ALPHAGAN針對的便是這一痛點。
2001年，改進後的第二代產品ALPHAGAN-P（0.15%）獲得FDA批準上市。
表面看，其與第一代產品相比，只是將活性成分酒石酸溴莫尼定的濃度，從0.2%降低至0.15%，但實際上，並非如此簡單。
二代產品使用羧甲基纖維素作為增溶劑來替代環糊精，並使用了一種新型防腐劑，穩定性二氧化氯。相比第一代產品，配方的改變，使得兩代產品治療效果相當，但ALPHAGAN-P（0.15%）卻顯著減輕了過敏的副作用。也正因此，ALPHAGAN-P（0.15%）一經上市並大賣，在上市後的2年時間裏幾乎占領了全部市場。
更重要的是，艾爾建圍繞ALPHAGAN-P（0.15%）進行了一系列的專利布局。基於後續的研究，艾爾建還遞交了兩個針對新用途的專利申請，分別涉及用溴莫尼定來保護視神經，以及用溴莫尼定來保護神經系統的用途和方法。
而由於沒有核心專利的保護，仿制藥企早早便盯上了ALPHAGAN。2001年，有兩家仿制藥企，在ALPHAGAN獨占期到期前一年就送出了ANDA申請，希望仿制ALPHAGAN。
兩年後，艾爾建在專利訴訟中敗了下來，第一代ALPHAGAN的仿制藥獲批上市，但銷售慘淡，因為艾爾建推出了更成功的二代產品。
盡管二代產品商業化大獲成功，2005年銷售額已超3.5億美元，也有了系列專利保護，但艾爾建並沒有停下ALPHAGAN的叠代研究。艾爾建將酒石酸溴莫尼定的濃度進一步降低至0.1%，並於2005年獲批上市。
圍繞第三代產品ALPHAGAN-P（0.1%），艾爾建同樣進行了一系列新專利申請。比如新專利之一，保護的是一種降低眼內壓的水溶性眼用組合物，即三代產品ALPHAGAN-P如何在實作活性成分含量降至0.1%，療效維持不變的同時，副作用大大降低。
繼二代、三代產品的叠代升級，艾爾建還開發了包含溴莫尼定和噻嗎洛爾兩種活性成分的組合產品，這也可以看作是艾爾建圍繞ALPHAGAN開發的第四代產品COMBIGAN（0.2%/0.5%），2007年獲得FDA批準上市。
這一次，艾爾建同樣布局了多件專利，包括組合物本身及用藥劑量等。
新產品的推出和商業成功，不可避免地帶來了新的挑戰。但艾爾建透過其專利布局，扛住了山德士等仿制藥企的一次次進攻。ALPHAGAN/COMBIGAN也由此成為艾爾建的眼科當家花旦。
來自艾爾建的啟示
回看ALPHAGAN的發展歷程，科學家的工作尤為重要，首先要想到把一個失敗的抗高血壓藥物拿來治療青光眼，之後再開發出意料不到的劑量和各個組合物。
與此同時，藥企如何透過專利保護，最大化自己的藥物價值也頗為重要。
1996年至2007年，11年間，ALPHAGAN/COMBIGAN逐漸發展壯大成為一個包括多款熱銷藥品的眼科藥物組合，且擁有20多件專利。
也正因此，雖然錯失核心化合物專利的保護，但艾爾建從組合物、配方、用藥劑量等多個角度，對溴莫尼定系列產品設定了層層外圍專利保護，經受住了一次次專利挑戰和訴訟的考驗。
在上市20年後，依舊能為艾爾建貢獻5億美元的銷售額。根據財報，2016年至今銷售額接近40億美元，一直是艾爾建的第二大眼科藥品。
在這個過程中，甚至不能放過任何對自己有利的條款，哪怕看上去作用並不大。比如，在第一代ALPHAGAN產品最初獲批上市時，艾爾建還在NCE獨占期基礎之上，獲得了兒科用藥（PED）獨占期，現有獨占權期延長6個月。由此，將ALPHAGAN的NCE獨占期延長至5.5年。
看似僅僅半年的時間，也為艾爾建二代產品的推出贏得了寶貴的時間。這也提醒藥企，鉆研創新研發的同時，還要充分利用多項專利權以及專利權與非專利獨占期的多重保護。
實際上，艾爾建與ALPHAGAN的故事，更是體現了創新的重要性。而這種創新，不單單是從0到1的突破性創新，還要持續自我叠代，永遠領先對手一步。
福泰制藥貴為千億美金的Biopharma背後，本質也是其在歷經失敗之後，抓住囊性纖維化機會，瘋狂叠代產品，革自己的命。
作為囊性纖維化治療領域的拓荒者，福泰制藥同時也是顛覆者。第一個治療藥物Kalydeco的成功後，其並沒有止步於此，而是不斷進行叠代，以保證更多更具競爭力的產品不斷脫穎而出，療效提升的同時，患者覆蓋範圍也不斷擴大。
無論是福泰制藥這一千億Biopharma的養成秘訣，還是艾爾建與ALPHAGAN的逆襲故事，都可以概括為一句話，在被別人顛覆前，先顛覆自己。
這也體現了創新藥研發的艱辛，即使經歷九死一生成功上市，也不能一勞永逸地坐享收益，而是必須不斷突破和持續創新。
當然，ALPHAGAN的故事，也充分展現了創新的學問之精深。即使最初上市的產品沒有任何專利保護，但後續進行積極的產品生命周期管理，加快產品叠代的步伐，輔以一系列新專利布局，也有可能將原本「短命」的產品變成稱霸多年的銷售明星。
