正確理解和把握一系列甲狀腺相關激素在妊娠期間的變化規律是臨床對甲狀腺疾病進行準確、適當診療的基石。關海霞教授指出：「女性妊娠期間甲狀腺相關激素水平與非妊娠期表現不同。在妊娠早期，母親是胎兒甲狀腺激素的唯一來源，因此這一階段是關註妊娠期甲狀腺疾病最關鍵的時期；此期內，與非妊娠狀態相比，母體促甲狀腺激素（TSH）出現一定程度的下降，同時遊離甲狀腺素（FT4）輕度升高，總甲狀腺素（TT4）逐漸升高。到了妊娠中期，胎兒的甲狀腺功能開始逐漸建立，母親的甲狀腺激素僅作為補充；此時母體的TSH及FT4水平接近非孕期水平，TT4則升高至非孕期的1.5倍。妊娠晚期時，胎兒的甲狀腺功能獨立發揮作用供給自身需求；而對應時期母體的FT4水平往往會低於非妊娠狀態。」
基於上述，妊娠期間的甲狀腺相關激素水平不能用非妊娠期普通人群的TSH參考範圍進行衡量，應充分做到審時度勢。此前，2.5mIU/L一度被視為妊娠早期女性的TSH參考範圍的上限，但越來越多的臨床觀察及相關研究表明，使用2.5mIU/L作為TSH妊娠期間的正常上限會導致過度診斷 1 ，因而2.5mIU/L已不再是診斷妊娠早期亞臨床甲減和臨床甲減的截斷值。
【指南】就如何建立甲狀腺相關激素在妊娠期間的參考範圍推薦了三種方法：一、本單位或者本地區建立方法特異和妊娠期特異性參考範圍。二、采用指南提供的試劑公司甲狀腺功能指標的參考範圍。三、TSH可采用普通人群參考範圍上限下降22%得到的數值，或者采用4.0 mIU/L作為參考範圍上限；FT4下限根據普通人群參考範圍在妊娠早期升高7%，中期下降約13%，晚期下降約21%。其中，【指南】推薦的羅氏診斷甲狀腺相關檢測采用電化學免疫分析法，其參考範圍為：TSH在妊娠早期、中期和晚期的範圍分別為0.09-4.52，0.45-4.32和0.30-4.98mIU/L；FT4在妊娠早期、中期和晚期的範圍分別為13.15-20.78，9.77-18.89和9.04-15.22 pmol/L。
與前版指南相同，新版【指南】繼續支持國內有條件的醫院和婦幼保健部門對妊娠早期婦女開展甲狀腺疾病篩查。篩查指標選擇血清TSH、FT4和甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）。篩查時機選擇在妊娠8周以前。最好是在妊娠前篩查。甲狀腺疾病的高危人群尤其應當註重篩查。
此外，新版【指南】繪制了妊娠甲狀腺疾病診治流程圖（圖1）。關海霞教授強調：「需要再次提醒的是，診治流程圖上的診斷標準為妊娠期特異性參考範圍。但是，如果是妊娠前進行血清TSH篩查，衡量標準則應采用普通人群的參考範圍，而非妊娠人群的TSH參考範圍。這一點必須註意區分。」
圖1
妊娠合並甲亢管理——鑒因、防畸
妊娠期間的甲狀腺毒癥需要進行病因的鑒別：妊娠一過性甲狀腺毒癥與孕早期絨毛膜促性腺激素（HCG）的產生增多、刺激甲狀腺激素產生有關，TSH受體抗體陰性，呈一過性；妊娠期甲亢的最常見病因是妊娠合並Graves病。研究顯示，妊娠早期的臨床甲狀腺甲亢可能在一定程度上導致胎兒大腦灰質與皮層容積的下降
2
，同時造成懷孕期間胎兒暴露於過多的母體甲狀腺激素，並導致遠期患癲癇和神經行為異常的風險增加
3
。此外，若Graves病孕婦妊娠中晚期TRAb水平明顯升高，胎兒和新生兒甲亢風險增加。
談及妊娠期甲亢的治療，關海霞教授指出：「妊娠期亞臨床甲亢與妊娠和胎兒的不良結局無明顯相關，因此無需進行治療。妊娠期臨床甲亢需要給予抗甲狀腺藥物（ATD）治療，制定治療決策時應考慮母、胎雙方面的安全，權衡利弊、謹慎處理：對於母體而言，既要顧及糾正甲亢對臨床癥狀和妊娠結局的不良影響，也要註意ATD的副作用；對胎兒而言，則需盡量避免ATD致畸的可能性，還要考慮透過胎盤的甲狀腺激素和TRAb對胎兒的影響。」
有研究顯示，在妊娠期間套用ATD後，母體發生肝毒性、白血球減少等副作用的機率相對較低，但需要註意的是，孕早期套用ATD可增加胎兒致畸風險 5,6 ，如想完全避免ATD導致的先天畸形，則應在致畸關鍵期（妊娠6~10周）之前停藥，已緩解的孕期甲亢可考慮暫停ATD並密切監測。此外，對於妊娠期Graves病患者，除了關註甲狀腺功能，還需關註TRAb過高帶來的潛在風險。
關海霞教授強調：「妊娠合並臨床甲亢的ATD治療應避免治療過度。治療的目標是套用最小有效劑量的ATD，使血清T4接近或者輕度高於妊娠期特異性參考範圍的上限。接受ATD治療後T4處於低值區間或低於參考範圍的妊娠女性，其新生兒低T4的發生率增加，而如果胎兒生長發育所需的T4不足，則不利於胎兒健康。」
【指南】對妊娠合並甲亢的管理進行了相關推薦，尤其是針對妊娠合並Graves病甲亢（圖2），【指南】明確了從計劃妊娠開始到妊娠中晚期管理的註意事項。
圖2
妊娠合並甲減管理——早期、足量
對於孕婦而言，無論是妊娠期臨床甲減還是亞臨床甲減，均有研究顯示其對於妊娠結局具有不良影響 7,8 。即便是亞臨床甲減，也可造成流產的風險增加，若合並甲狀腺自身抗體（TAA）陽性，流產風險還會進一步增加。從胎兒發育角度，研究顯示未經完全治療的妊娠期臨床甲減可能使後代的神經心理發育受到影響 9 ；亞臨床甲減與後代的神經發育遲緩、視力發育不全等有一定相關性 10 。但最近英國一項親子縱向研究則顯示，妊娠早期甲狀腺功能異常與後代15歲時在校成績不存在重要的關聯性 11 。對此，關海霞教授談到，應正確認識、綜合看待影響胎兒智商發育的各項因素，避免為存在亞臨床甲減的妊娠期女性造成不必要的焦慮。
針對妊娠期臨床甲減的治療，使用左旋甲狀腺素（L-T4）進行治療的獲益已非常明確。關海霞教授圍繞妊娠期亞臨床甲減使用L-T4是否能夠獲益進行了評述。在L-T4治療能夠改善亞臨床甲減患者的妊娠結局方面，高品質的證據支持治療有利於降低早產率和流產率 12,13 。但在後代智力方面，美國和英國的前瞻性隨機對照研究均未發現L-T4治療可改善亞臨床甲減孕婦的後代智力發育 14,15 。因此，目前L-T4治療妊娠期亞臨床甲減的獲益主要體現在妊娠結局方面。
關海霞教授強調：「治療妊娠期甲減同樣應防止治療過度。因為母體過高的FT4濃度同樣可能負面影響後代大腦皮質體積。因此，恰當的L-T4治療應維持TSH在參考範圍下1/2 或不超過2.5 mIU/L，同時FT4在妊娠期特異性參考範圍內。」
最後，對於妊娠期TPOAb陽性但甲狀腺功能正常者，應當註意監測並及時發現可能導致的甲狀腺功能異常。在一些佇列研究和病例對照研究中，發現了TPOAb陽性與早產及流產風險的相關性傾向。對此，關海霞教授指出：「出現這種關聯性傾向一方面有可能是因為TPOAb陽性導致TSH逐步增加，甚至發展到亞臨床甲減或臨床甲減；而另一方面，TPOAb的升高是機體自身免疫紊亂的訊號，而免疫因素是流產和早產的背後推手。」
兩項隨機對照研究——中國北京大學第三醫院的POSTAL研究和英國TABLET研究，均報道了L-T4治療未能改善妊娠期TPOAb陽性但甲狀腺功能正常者的妊娠結局及生育存活率 17,18 ，提示此類人群的L-T4治療獲益尚存爭議。另外，盡管有研究發現硒治療能夠使普通人群TPOAb水平下降，但在妊娠期間補硒並無獲益，且長期硒治療可能增加罹患2型糖尿病的風險，因此權衡利弊來看，當前不支持TPOAb陽性的婦女在妊娠期常規補硒。
【指南】對於如何管理妊娠合並甲減，結合甲狀腺自身抗體的情況和病史特點，給出了不同強度的推薦（圖3），並明確了應盡早診斷、足量起始、首選L-T4進行治療。
圖3
關海霞教授總結道：「基於對妊娠甲亢和甲減的危害以及治療能否帶來獲益的全面分析，我們可以更好地理解【指南】為何做出治療推薦，以及為何做出不同強度的治療推薦。希望各學科之間加深溝通與探討，助力臨床更好地解讀和套用【指南】，不斷最佳化妊娠期甲狀腺疾病的管理。」
作為全球體外診斷領域的領導者，羅氏診斷始終致力於為臨床提供具有高醫學價值的診斷產品。在甲狀腺疾病領域，羅氏診斷擁有全面覆蓋甲狀腺功能、自身抗體、腫瘤標誌物的Elecsys ® 甲狀腺血清檢測整體解決方案及羅氏診斷獨有的Graves病關鍵管理指標TRAb，為輔助臨床改善妊娠期甲狀腺疾病全程管理提供有力支持。
