作者|深水財經社 納蘭
有跡象表明，努力進軍國際市場的國內藥企正在受到愈加嚴厲的監管，而這也客觀上能夠推動國內藥企的生產研發更加與國際接軌。
今年6月初，深水財經社獲悉，恒瑞醫藥（600276）一處生產場地收到FDA483表格，隨後恒瑞方面做出回應。時隔一個多月後，FDA官網公布了向恒瑞醫藥釋出了針對此次核查結果的警告信，並 沒有資訊顯示FDA向恒瑞下發了進口禁令。
據恒瑞醫藥對外表態，上述場地的產品出口未受到影響，本次警告信也沒有影響公司其他生產場地的生產銷售， 目前公司出口美國的產品也未受影響 。
近二十年來，得益於低廉的成本效益和快速生產能力，中國一直是醫藥研發生產的首選之一。然而，近年來的地緣政治緊張局勢和「降低中國供應鏈風險」的呼聲，中國藥企也頻頻受到部份國家的「特殊關照」。過去幾年，特別是美國國內更是一直有加強對中國藥企檢查的呼聲。美國參議院推出過兩項新法案，意在降低醫藥產品對外國的依賴，尤其是降低對中國等生產商的依賴。
01
藥品品質安全不受影響
從目前公開資訊來看，此次警告信所提出的缺陷與6月初的483表所列問題基本一致，警告信中並沒有明確指出生產場地存在問題會影響到藥品品質安全，恒瑞醫藥也沒有收到FDA進口禁令，說明FDA目前並未對產品品質有明確擔憂。
在收到警告信之前，就有業內專家分析稱「預計美國FDA不會對恒瑞醫藥做出進一步的處罰或制裁」。從FDA的回應來看，沒有否認恒瑞整改的方向，只是恒瑞這些改進計劃的評估可能不夠全面， 需要進一步完善，也可以視為FDA官方向企業提出了更高的標準和更嚴格的要求。
據公開資訊顯示，恒瑞醫藥在全國有9個城市建有生產基地，僅連雲港就有國際化制劑生產基地、新醫藥產業園、生物醫藥生產基地、原料藥生產基地四個生產基地。
從網上披露的資訊來看，本次警告信涉及的場地隸屬於公司國際化制劑生產基地，啟用於1999年，已經有25年歷史。2010年該場地曾首次接受FDA檢查，後續分別於2012年、2014年、2016年和2018年接受過FDA的GMP現場檢查，5次均順利透過，其中2次為零缺陷。
如果僅從過往的檢查數據來看，該場地品質管理應該說做得還不錯。這次之所以被FDA簽發警告信，從公開的資訊仔細分析，很大可能與該場地使用年限較久有一定關聯，如設施設計不適當，A級和B級分類區域之間的物理隔離不充分等。
這些問題有可能是場地環境未能及時對照相應的最新FDA規定。從此次警告信全文來看，FDA事實上並沒有否認恒瑞的整改方向，文中大多是指出恒瑞要進一步完善對改進計劃的評估，並給出了具體的指導建議。
據了解，該場地建成至今已有12個仿制藥品種獲FDA上市授權，但都不是恒瑞公司主要產品。該場地2023年出口美國市場的收入僅占恒瑞當年營業收入的0.39%，2024年一季度出口美國市場的收入僅占恒瑞當期營業收入的0.47%。
恒瑞醫藥日前向外界回應，本次事件對公司其他生產場地無影響，預計不會對公司2024年業績產生重大影響。
02
恒瑞國際市場持續突破
深水財經社從恒瑞醫藥官網查詢到，恒瑞首次向美國出口制劑產品是在2011年，抗腫瘤藥伊立替康註射液獲準在美國上市，恒瑞成為第一家註射劑獲準在美上市的民族制藥企業。恒瑞官網顯示，2017年，其多西他賽註射液獲批在美國上市且被美國FDA指定為對照標準制劑（RS）。
加上今年獲批的他克莫司和布比卡因，至今恒瑞已有近20款仿制藥進入美國市場，目前恒瑞產品已進入超40個國家，可謂出口經驗豐富。
據公開報道，今年7月2號，恒瑞醫藥連雲港另一制劑生產場地的布比卡因脂質體註射液在美國成功獲批上市，成為2024年恒瑞在美國拿下的第二款首仿藥，並且也是美國FDA批準的第一個該品種的仿制藥。
一年過半，恒瑞兩款首仿藥接連被FDA批準，說明其作為國內頭部制藥企業，在藥物研發、工藝技術、生產和品質控制等方面是受到國際監管機構認可的。
據恒瑞醫藥披露，十余年來恒瑞醫藥含各子公司共透過18次美國FDA檢查，其中零缺陷透過共計9次。聚焦到2023年，恒瑞在年報中指出：2023年公司順利透過國內藥品監管部門以及美國FDA等國際官方藥品監管部門各類官方檢查共計42次。
最新訊息是，近日，恒瑞醫藥連雲港原料藥分公司收到日本PMDA（日本藥品醫療器械局）簽發的鹽酸右美托咪定【醫藥品適合性調查結果通知書】，原料藥鹽酸右美托咪定順利透過PMDA的GMP符合性檢查。恒瑞品質管理體系再獲國際權威認證機構認可。
以上數據也在一定程度上說明了近年來恒瑞的確在對標各先進國家/組織的GMP要求，持續開展GMP管理水平國際化改進，提升自身GMP管理水平。
03
國外醫藥監管趨嚴
在FDA網站上公布的警告信全文中，可以看到恒瑞醫藥針對所列的缺陷計畫均已進行了整改。 從警告信內容可以看出，FDA官方向企業提出了更高的標準和更嚴格的要求。
行業人士認為，中國醫藥企業出海未來或將面對更加嚴厲的監管，企業不僅需要嚴把自身產品品質關，更需要關註目標市場法規環境變化。企業需要更關註歷史較久的生產場地，車間設計和裝置設施需要對照最新法規要求重新評估，不斷提升自身的適應力與合規性。
這次恒瑞收到FDA整改警告也並不是孤例，事實上，隨著中國藥企出海的大幅增加，加強對中國藥物上市審查，幾乎成了當地藥監部門的共識。
如上所述，恒瑞醫藥作為國內最大的醫藥研發生產企業，以往他們 在品質把控、合規管理等方面做得相當不錯了。那麽，以往FDA多次檢查都順利過關，這次突然收到警告信，是恒瑞方面突然松懈了，還是檢查方面突然嚴格了？
過去幾年，美國參議院推出過兩項新法案，意在降低醫藥產品對外國的依賴，尤其是降低對中國等生產商的依賴。美國國內更是一直有加強對中國藥企檢查的呼聲。
來看看下面這組數據。
根據FDA官方公布2019年-2024年合規行動措施統計顯示，FDA在2024年已經密集釋出了134封警告信，呈現大幅增加的趨勢。
數據顯示，2024財年過去了9個月（2023年10月至2024年6月），中國企業警告信（13封）的數量已經遠遠超過了2023年全年。
與此同時，該合規行動措施顯示，按照檢查次數統計，美國、印度、中國分別為：10901、933、282，警告信出具比例分別為6.62%、7.07%、20.56%；美國的檢查結果OAI（強制采取整改，是FDA工廠審查的直接結果之一）比例5.72%，大致與警告信比例相同，而中國和印度OAI比例大致相同的情況下（中國、印度分別為9.75%、11.35%），FDA給中國企業的警告信比例卻遠遠高於美國和印度。
由此可以看出，FDA對中國和印度企業的監管和行動措施中對中國企業的容忍度更低。
更耐人尋味的是，6月6日，南韓、印度、美國、日本和歐盟正式發起成立了旨在合作建立有韌性供應鏈的「生物制藥聯盟」。此時，距離FDA公布恒瑞收到483表格僅過去了兩天的時間。
有媒體分析稱，當下該聯盟範圍幾乎已包含了國際上的主流市場。以美、日、歐盟為代表的全球創新藥研發第一梯隊，以三星生物等為代表的南韓CXO企業，再加上供應了美國60%以上過專利期仿制藥的印度。「高、中、低端產品、原料藥與供應鏈都聚齊了」。五方「合縱連橫」，或許只為給中國生物醫藥企業出海擡高門檻。
但是打鐵也需要自身硬，國內藥企出海已經是必然趨勢，中國藥企也必然要直面當地監管的嚴格要求，這是必須要過的一關。
另一方面，中國藥企要把這些「特殊關照」作為提升自己研發能力和生產品質的動力，形成真正的核心競爭力，才能夠真正站在世界舞台上與國際醫藥巨頭同台競技。
(全球市值研究機構深水財經社獨家釋出，轉載套用請註明出處）
